[發明專利]用作MOGAT-2抑制劑的新型嗎啉基衍生物

有效

• 申請號: 201380007113.8
• 申請日: 2013-01-24
• 公開（公告）號: CN104080777A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發明（設計）人: M.R.岡薩雷斯-加西亞;M.C.費爾南德斯
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30;C07D295/04;C07D295/03;A61K31/5375;A61P3/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉健;萬雪松

攝入過量膳食脂肪是飲食誘發性肥胖的主要原因，并且會對人類健康有深遠的不利影響。人類的膳食脂肪中超過90%是三酰甘油（或甘油三酯），其幾乎完全被小腸吸收。認為酶酰基CoA：單酰基甘油酰基轉移酶-2（MOGAT-2）在小腸中膳食脂肪的吸收中起到重要作用。已經證明缺乏MOGAT-2的小鼠當喂食高脂肪飲食時防止發展為肥胖、葡萄糖耐受不良、高膽固醇血癥和發展為脂肪肝。另外，還表明缺乏MOGAT-2的小鼠在膳食橄欖油激發（challenge）后表現出較低的血漿三酰甘油水平（Yen等人,?Nat.?Med.?2009,?15(4),?442-446.）。

需要額外的用于治療高甘油三酯血癥的藥物。還需要新型的MOGAT-2受體抑制劑。本發明通過提供可能適合治療高甘油三酯血癥的供選擇的化合物和治療方法來滿足這些要求中的一個或多個。

本發明提供式I的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中R1選自-CH₃和-CF₃；R2選自H和-CH₃；R3選自H和-CH₃；R4選自H、-OC_1-3烷基和鹵素；R5選自H、-CF₃、-OCH₃和鹵素；R6選自H和鹵素；前提是?R4、R5和R6中的至少一個為H。

本發明的化合物可以具有一個或多個手性中心。在下式II的化合物中，將所述手性中心中的一個用星號（*）標識。當R1為-CH₃時，優選的化合物在該手性中心具有(R)構型。當R1為-CF₃時，優選的化合物具有(S)構型。

在一個實施方案中，R1為-CH₃。在另一個實施方案中，R1為-CF₃。

優選R2為H。

優選R3為H。

優選R4選自H、-OCH(CH₃)₂和鹵素。更優選R4選自H和鹵素。還更優選R4選自H和Cl。

優選R5選自H、-CF₃、-OCH₃、F和Cl。更優選R5選自H、-CF₃、F和Cl。還更優選R5為H。

優選R6選自H和F。優選R6為F。

本發明提供下式III的化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發明提供根據式I或式II的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為-CH₃；R2選自H和-CH₃；R3選自H和-CH₃；R4選自H、-OCH(CH₃)₂和鹵素；R5選自H、-CF₃、-OCH₃、Cl和F；并且R6選自H或F。

本發明提供根據式I或式II的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為-CH₃；R2選自H和-CH₃；R3選自H和-CH₃；R4選自H和鹵素；R5選自H、-CF₃、F和Cl；并且R6選自H和F。

本發明提供根據式I或式II的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為-CH₃；R2選自H和-CH₃；R3選自H和-CH₃；R4選自H和鹵素；R5選自H、F和Cl；并且R6選自H或F。

本發明提供根據式I或式II的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為-CH₃；R2為H；R3為H；R4選自H和Cl；R5為H、Cl和F；并且R6選自H或F。

本發明提供根據式I或式II的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1為-CH₃；R2為H；R3為H；R4選自H和Cl；R5為H；并且R6選自H或F。

本發明提供根據式I或式II的化合物，其中，R1為-CH₃；R2、R3、R4和R5各自為H；并且R6為F。