[發明專利]立體選擇性合成1,4-保護的9-羥基-5-氧代-1,4-二氮雜-螺[5.5]十一烷的方法

無效

• 申請號: 201380006918.0
• 申請日: 2013-02-06
• 公開（公告）號: CN104080775A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發明（設計）人: J.希瑙貝爾特;W.唐
• 申請（專利權）人: 勃林格殷格翰國際有限公司
• 主分類號: C07D241/38
• 分類號: C07D241/38;C07D491/113
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 劉國軍

本發明涉及一種立體選擇性制備任選為其互變異構體形式的式(5)化合物的方法，

發明背景

式(5)化合物(任選為其互變異構體形式)是立體選擇性制備式(I)化合物(任選為其互變異構體形式以及任選為其藥理學上可接受的酸加成鹽的)的方法中的有價值中間體，

該化合物具有有價值的藥理學性質，特別是對由酪氨酸激酶介導的信號轉導的抑制效應，以及用于治療疾病，特別是腫瘤疾病、良性前列腺增生以及肺和呼吸道疾病。

由現有技術已知喹唑啉衍生物為例如用于治療腫瘤疾病以及肺和呼吸道疾病的活性物質。喹唑啉衍生物的制備方法描述在WO03082290和WO07068552中。WO2009098061和WO2011015526公開了化合物(I)的制備方法。

本發明要解決的問題是提供用于制備式(I)化合物的替代性的立體選擇性合成方法或者制備此合成的重要中間體的有利方法。

發明詳述

本發明通過下文所述的合成方法解決了上述問題。

本發明涉及立體選擇性制備式(5)化合物(任選為其互變異構體形式)的方法，

其中

SG₁表示選自三氟乙酰基、乙酰基、苯甲酰基和三甲基乙酰基的保護基，

SG₂表示選自叔丁氧羰基、乙氧羰基和甲氧羰基的保護基，

其特征在于所述方法包括反應步驟(C)和(D)，其中

(C)是式(3)化合物形成式(4)化合物的反應

且

(D)是式(4)化合物形成式(5)化合物的還原反應，

其中方法步驟(C)和(D)以所述順序依次進行。

在優選方法中，所述反應步驟(C)和(D)之前是另外的反應步驟(A)和(B)，

其中

(A)表示式(1)化合物形成式(2)化合物的反應

且

(B)表示式(2)化合物形成式(3)化合物的反應

方法步驟(A)、(B)、(C)和(D)以所述順序依次進行。

還優選的是用于立體選擇性制備式(5)化合物(任選為其互變異構體形式的)的方法

其特征在于

SG₁表示三氟乙酰基，且

SG₂表示叔丁氧羰基。

本發明進一步涉及式(2)中間體(任選為其互變異構體或鹽形式)

其中，

SG₁表示選自三氟乙酰基、乙酰基、苯甲酰基和三甲基乙酰基的保護基。

優選的是式(2A)中間體(任選為其互變異構體或鹽形式)，

本發明進一步涉及式(4)中間體(任選為其互變異構體或鹽形式)，

其中

SG₁表示選自三氟乙酰基、乙酰基、苯甲酰基和三甲基乙酰基的保護基，且

SG₂表示選自叔丁氧羰基、乙氧羰基和甲氧羰基的保護基。

優選的是式(4A)中間體(任選為其互變異構體或鹽形式)。

本發明進一步涉及任選為其互變異構體或鹽形式的式(2)或(4)中間體(優選中間體(2A)或(4A))的用途，其用于制備任選為其互變異構體或鹽形式的式(I)化合物。

將中間體(2)或(4)(優選中間體(2A)或(4A))用于制備式(I)化合物的新用途，可通過制備式(5)化合物以及WO2012104206中描述的隨后合成步驟(G)至(L)來實施。

相比于WO2012104206中描述的合成獲得了以下優勢，特別是考慮到化合物(I)的大規模工業生產：

a)起始自化合物(1)的化合物(5)總收率顯著增加10至20％，例如15％，增加至60％。

b)使用較少量的乙酸用于縮醛分裂并避免了所導致的較大量酸性廢物。

c)通過使用較便宜的非均相催化氫化方法，避免了使用硼氫化鈉。

在方法步驟(A)、(B)、(C)、(D)中可使用替代的試劑、催化劑和溶劑，優選選自表I.1-I.4中所列的試劑、催化劑和溶劑：

表I.1??供選擇的溶劑

表I.2??供選擇的堿和酸

表I.3??供選擇的試劑