[發明專利]穩定的無定形雷特格韋鉀鹽預混料及其制備方法

在審

• 申請號: 201380006517.5
• 申請日: 2013-01-25
• 公開（公告）號: CN104093400A
• 公開（公告）日: 2014-10-08
• 發明（設計）人: S·K·阿羅拉;D·T·辛格勒;A·D·加蘭德;P·C·雷;D·G·少奇;M·阿瓦徹特;G·P·辛格
• 申請（專利權）人: 魯賓有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;崔佳佳

技術領域

本發明涉及穩定的無定形雷特格韋鉀鹽預混料、其制備方法和藥物組合物。

發明背景

雷特格韋鉀鹽化學上稱為N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺鉀鹽。雷特格韋鉀鹽是有效的用于治療HL1感染、AIDS和艾滋病相關綜合征(ARC)的HL1整合酶抑制劑。

美國專利7169780B2公開了雷特格韋，美國專利7754731B2具體公開了雷特格韋的鉀鹽。雷特格韋表現出弱的水溶解性，然而雷特格韋的鉀鹽明顯更溶于水，較雷特格韋游離堿在動物模型上展現出提高的藥物動力學。

多晶型是化合物存在晶格內分子排列不同的兩個或兩個以上不同結晶相的能力。盡管多晶型物具有相同的化學組成，但它們在包裝和幾何排列上不同，表現出不同的物理性質如熔點、X射線衍射圖、密度、穩定性和溶解性。

為開發各種不同藥物的多晶型物，從而獲得具有提高的性能特性(如水溶解性、提高的生物利用度、化學穩定性、保存期等)的穩定的多晶型物，制藥行業開展大量的研究。

文獻調查顯示雷特格韋鉀鹽可以以不同的多晶型物存在，彼此在穩定性、物理性質和藥物動力學上不同。現有技術中極少數文獻是針對雷特格韋鉀鹽的多晶型物，通過引用合并于本文。

PCT申請WO2006/060712A2公開了雷特格韋鉀鹽的兩種無水晶型，即晶型1和晶型3，以及一種結晶水合物，命名為晶型2。具體已知晶型1相對于雷特格韋游離堿展現出優越的生物利用度和提高的藥物動力學。通過從鉀堿、雷特格韋、水和醇的混合物結晶雷特格韋鉀鹽可以制備。

通過對雷特格韋、KOH、丙酮和痕量水的混合物進行聲處理制備含水晶型2，卻通過用乙醇結晶無定形雷特格韋鉀鹽獲得無水晶型3。

PCT申請WO2010/140156A2描述雷特格韋鉀鹽的無定形體和晶型H1。晶型H1的制備方法包括提供雷特格韋鉀鹽溶液，溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它們的混合物；進一步分離提取獲得的固體的步驟。通過在-180℃冷凍干燥雷特格韋鉀鹽的水性溶液獲得無定形體。盡管說明書提及通過噴霧干燥方法制備無定形的雷特格韋鉀鹽，但并沒有提供可行的信息披露。

盡管專利申請WO2010/140156A2已經描述了無定形雷特格韋鉀鹽及其制造過程，但為獲得可容易地經配制以獲得藥物組合物的、具有更好溶解特性且顯著地更為穩定的無定形產物，預混料形式的雷特格韋鉀鹽是本發明人開發的新方法。

通過各種不同的相關性能如穩定性、流動性和溶解度表征預混料。典型的預混料表現出上述性能的折衷，例如，預混料的穩定性和溶解性增加。盡管具有各種不同的預混料，但本領域仍不斷研究具有提高混合性能的預混料。因此，本發明提供一種預混料，其中，雷特格韋鉀鹽以穩定的無定形形式存在，且提供該預混料的制備方法和包含所述雷特格韋鉀鹽預混料的藥物組合物。

附圖說明

圖1為含甘露醇的無定形雷特格韋鉀鹽預混料的X射線粉末衍射圖。

圖2為含PEG-4000的無定形雷特格韋鉀鹽預混料的X射線粉末衍射圖。

圖3為含氣相二氧化硅200(Aerosil200)的無定形雷特格韋鉀鹽預混料的X射線粉末衍射圖。

圖4為無定形雷特格韋鉀鹽的X射線粉末衍射圖。

發明概要

在一方面，本發明提供穩定的無定形雷特格韋鉀鹽預混料，具有增進的穩定性和溶解性能，并提供其制備方法。

在另一方面，本發明提供包含所述穩定的無定形雷特格韋鉀鹽預混料的藥物組合物。

發明詳述

如本文所用，術語“預混料”用于描述雷特格韋鉀鹽和至少一種藥物上可接受的賦形劑的組合，其中，使用如光學顯微鏡的技術不能區分組分的單個顆粒。在實施方式中，認為藥物均勻或非均勻分布在賦形劑顆粒表面。在其他實施方式中，認為預混料具有分子分散或是固溶體的性質。粉末組分的簡單混合物不構成預混料

術語“賦形劑”或“藥學上可接受的賦形劑”是指藥物產品中非活性組分的組分，包括但不限于，填充劑、稀釋劑、崩解劑、助流劑、穩定劑、表面活性劑等。用于制備藥物組合物的賦形劑通常是安全的、無毒的，既不具有生物上也不具有其他方面不良性能，是獸用和人制藥使用中可接受的。一種賦形劑可以發揮不止一種功能。