[發明專利]一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）及其前體的制備方法

無效

• 申請號: 201310755517.7
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103877592A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 趙燕軍;王征;張琪;曹延武;陳超;高敏
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K47/34;A61K31/12;C08G63/66;C08G63/91;A61P35/00
• 代理公司: 天津佳盟知識產權代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

技術領域：

本發明涉及一種載藥膠束及其前體，進一步涉及一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）及其前體的制備方法。?

背景技術：

姜黃素（Curcumin）是從草本植物姜黃的根莖中提取的疏水性多酚類化合物，已被證明具有抗炎、抗氧化、降血脂、抗腫瘤等廣泛的藥理活性，同時臨床研究發現，高劑量8克/天口服姜黃素無毒副作用，因此其有效性和安全性使得姜黃素成為治療和預防各種疾病的潛在藥物。尤其是抗腫瘤的研究中，由于腫瘤已成為嚴重威脅、危害人類生命的常見病，而在腫瘤治療過程中又通常面臨毒性很大、副作用多等各種問題，所以對于腫瘤的治療早已成為研究的重點。研究表明姜黃素可通過細胞、蛋白質、基因、信號傳導通路等多種途徑作用于腫瘤細胞，影響腫瘤的發生和發展，因此，姜黃素在抗癌藥物中備受關注。然而研究發現姜黃素難溶于水(1μg/mL)，穩定性差，容易被氧化，同時在體內吸收差、代謝快等因素使其在體內的生物利用度很低，限制了其在臨床上尤其是腫瘤治療上的應用。?

為了解決上述問題，國內外藥劑工作者對其劑型做了大量研究與開發，通過改善劑型增加溶解性、改善體內吸收狀況，延長體內循環時間等來提高生物利用度。近年來膠束、脂質體、微球與微囊、前藥、樹枝狀大分子等新劑型的涌現為姜黃素劑型的改造提供了深厚的基礎。例如：采用兩親性共聚物聚乙二醇單甲醚-聚己內酯(MPEG-PCL)為載體制備的姜黃素載藥膠束，粒徑為27.3nm左右，均勻分布，姜黃素分子分散在疏水的PCL核內，與PCL通過疏水作用等方式，增加了姜黃素的溶解性，延長了姜黃素在體內的滯留時間，提高了其生物利用度；與此同時姜黃素的載藥膠束比游離的姜黃素顯示出更強的抑制腫瘤血管生長活性以及抗結腸癌活性。但是，無論是膠束還是脂質體等劑型都具有局限性，如本身為熱力學不穩定系統，在人體環境易出現突釋現象，對正常細胞和腫瘤細胞作用沒有選擇性等問題。?

為了減少對正常細胞的不良反應，從而發揮藥物的最大療效，國內外學者一直致力于使藥物導向病灶部位釋放藥物，增加靶部位的藥物濃度，減少對在正常細胞的毒性作用。環境敏感型聚合物是能夠感知外界環境的物理或化學刺激的智能型聚合物，依據腫瘤細胞的微環境與正常組織的區別，溫度、pH值、氧化還原等智能型環境敏感的聚合物引起了人們的普遍關注和研究。例如：腫瘤細胞內的谷胱甘肽的含量是正?常細胞組織內的至少四倍，有研究表明MPEG-SS-PBLG聚合物膠束中含有還原敏感的二硫鍵，當載體到達腫瘤細胞內時，其強還原性的環境將使膠束結構破壞，使藥物快速釋放；還有pH-敏感的聚合物納米粒，脂質體，膠束及樹枝狀聚合物的研究，由于腫瘤細胞中早期內涵體的pH值在6.0左右，而晚期內涵體的pH值一般在5.0左右，溶酶體的pH值更低(4.0～5.0)，使藥物在腫瘤細胞內酸性條件下較正常細胞（pH=7.4）更易釋藥，提高了靶細胞部位的藥物濃度，達到更好的殺傷腫瘤細胞的作用，同時，也為環境敏感聚合物在腫瘤治療的研究中提供新的思路。?

發明內容：

本發明的目的是提供一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）及其前體的合成設計方法。?

一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）前體，化學式為：Bi(MPEG-PLA-N)=Cur。分子式如下所示：?

本發明的實現過程如下：?

（一）MPEG-PLA的制備。?

以MPEG400、MPEG1000、MPEG1500、MPEG2000、MPEG4000、MPEG5000中的任何一種分子量確定的聚乙二醇單甲醚（MPEG）作為引發劑，辛酸亞錫作為催化劑，丙交酯開環熔融聚合形成二嵌段聚合物：聚乙二醇單甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA）。如下所示：?

所述的丙交酯可以為D,L-丙交酯或L,L-丙交酯，并且根據丙交酯投料量以及反應時間的控制，可以按照需要調整嵌段共聚物中PLA的含量，PLA的分子量從400到4000。?

（二）MPEG-PLA-NPC的制備。?

以對硝基苯基氯甲酸酯（NPC）對聚乙二醇單甲醚-聚乳酸MPEG-PLA進行修飾，使其末端羥基羰基化，形成MPEG-PLA-NPC。如下所示：?