[發明專利]一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）及其前體的制備方法

無效

• 申請號: 201310755517.7
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103877592A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 趙燕軍;王征;張琪;曹延武;陳超;高敏
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K47/34;A61K31/12;C08G63/66;C08G63/91;A61P35/00
• 代理公司: 天津佳盟知識產權代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

1.一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）前體，其特征在于，化學?

式為：Bi(MPEG-PLA-N)=Cur。分子式如下所示：?

。

2.權利要求1所述一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）前體的制備方法，其特征在于：?

反應原料為：經過修飾后末端含有肼基的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA-NHNH₂）和雙端酚羥基羰基化的姜黃素（D-Cur），?

將上述所述兩種原料按適當的投料比在一定的溶劑下溶解，并發生鍵合反應，形成一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）前體；反應方程式如下：?

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3.權利要求2所述一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）前體的制備方法，其特征在于：?

稱量經過修飾后末端含有肼基的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸MPEG-PLA-NHNH2，雙端酚羥基羰基化的姜黃素D-Cur按照摩爾比2:1置于容器中；?

加入以下任何一種溶劑為：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氫呋喃（THF）、二甲基亞砜（DMSO）N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；氮氣保護，室溫下攪拌避光反應24h以上；?

反應產物加入截留分子量7000的透析袋中，pH=5-6或pH=7的蒸餾水為介質透析24h，透析袋中溶液10000r/min離心15min，取上清液，用0.45μm的微孔濾膜過濾，濾液冷凍干燥，產物即Bi(MPEG-PLA-N)=Cur。?

4.根據權利要求2所述一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）前體的制備方法，其特征在于，所述原料末端含有肼基的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA-NHNH₂）的制備方法：以水合肼（NH₂NH₂·H₂O）對羰基化的聚乙二醇-聚乳酸（MPEG-PLA-NPC）進行修飾，使末端鍵合有肼基。如下所示：?

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5.根據權利要求4所述的一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）前體的制備方法，其特征在于：?

稱量末端含有肼基的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸（MPEG-PLA-NHNH₂）于容器中，加入以下任何一種溶劑：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氫呋喃（THF）、二甲基亞砜（DMSO）；?

抽真空并氮氣保護，取水合肼（NH₂NH₂·H₂O）逐滴緩慢加入上述溶液25℃攪拌反應12h；?

反應產物過濾除去不溶物，旋蒸濃縮，待溶液恢復至室溫后，邊攪拌邊緩慢滴加到冰乙醚中沉淀，抽濾，產物反復沉淀三次，真空干燥24h。?

6.根據權利要求4所述的一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）前體的制備方法，其特征在于，所述原料羰基化的聚乙二醇-聚乳酸（MPEG-PLA-NPC）的制備方法：以對硝基苯基氯甲酸酯（NPC）對聚乙二醇單甲醚-聚乳酸MPEG-PLA進行修飾，使其末端羥基羰基化，形成MPEG-PLA-NPC。如下所示：?

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7.根據權利要求1或2所述一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）前體的制備方法，其特征在于，所述雙端酚羥基羰基化的姜黃素（D-Cur）的制備方法：?

乙酰丙酸與姜黃素的摩爾比為10-2:1；首先將乙酰丙酸置于容器中，加入DCM溶解，室溫下攪拌活化羧基1h；同時，將姜黃素置于容器中，加?入DCM溶解；將活化后的乙酰丙酸溶液滴加至姜黃素溶液中，氮氣保護，25℃下攪拌避光反應24h；?

產物旋蒸除去DCM，依次加入水、乙酸乙酯萃取，收集有機相，旋蒸除溶劑，采用硅膠柱層析的方法純化分離；產物旋干，真空干燥。如下所示：?

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8.根據權利要求7所述一種pH值敏感的姜黃素載藥膠束（雙鏈）前體的制備方法，其特征在于，所述純化選擇的展開劑為：石油醚、乙酸乙酯、冰醋酸的混合液，其體積比為=1：1：1.5；所述反應產物雙端酚羥基羰基化的姜黃素（D-Cur）純化選用的洗脫劑為：1,2-二氯乙烷和甲醇的混合物，二者的體積比為95:5。?