[發明專利]一種阿基瑞林的制備方法

有效

• 申請號: 201310755456.4
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103694316A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 顧含華;俞保彬;周天瓊
• 申請（專利權）人: 杭州華津藥業股份有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/20;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

1.一種阿基瑞林的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1：取樹脂，活化，得氨基樹脂；

步驟2：取所述氨基樹脂，第一逐步偶聯胍基保護的L-精氨酸、胍基保護的L-精氨酸、側鏈氨基保護的L-谷氨酰胺，得三肽樹脂；

步驟3：取所述三肽樹脂，第二逐步偶聯L-甲硫氨酸、側鏈羧基保護的L-谷氨酸、側鏈羧基保護的N-乙酰-L-谷氨酸，得六肽樹脂；

步驟4：裂解所述六肽樹脂，得第一產品；

步驟5：取所述第一產品，純化，即得。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1所述樹脂為Rink?Amide-MBHA?Resin。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述第一逐步偶聯具體為：

取所述氨基樹脂與N端保護、胍基保護的L-精氨酸在第一偶聯劑作用下，發生第一偶聯反應，經第一脫保護，得第一氨基酸樹脂；

取所述第一氨基酸樹脂與N端保護、胍基保護的L-精氨酸在第二偶聯劑作用下，發生第二偶聯反應，經第二脫保護，得二肽樹脂；

取所述二肽樹脂與N端保護、側鏈氨基保護的L-谷氨酰胺在第三偶聯劑作用下，發生第三偶聯反應，經第三脫保護，得三肽樹脂。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3所述第二逐步偶聯具體為：

取所述三肽樹脂與N端保護的L-甲硫氨酸在第四偶聯劑作用下，發生第四偶聯反應，經第四脫保護，得四肽樹脂；

取所述四肽樹脂與N端保護、側鏈羧基保護的L-谷氨酸在第五偶聯劑作用下，發生第五偶聯反應，經第五脫保護，得五肽樹脂；

取所述五肽樹脂與側鏈羧基保護的N-乙酰-L-谷氨酸在第六偶聯劑作用下，發生第六偶聯反應，得六肽樹脂。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述第一偶聯劑為EDCI/HOBT/DIEA或HOBT/DIC。

6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述第二偶聯劑為EDCI/HOBT/DIEA或HOBT/DIC。

7.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述第三偶聯劑為EDCI/HOBT/DIEA或HOBT/DIC。

8.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述第四偶聯劑為HOBT/DIC。

9.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述第五偶聯劑為HOBT/DIC。

10.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述第六偶聯劑為HOBT/DIC。

11.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4所述裂解的裂解試劑包括三氟乙酸、茴香硫醚和水。

12.根據權利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述裂解試劑還包括苯酚和1,2-乙二硫醇。

13.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟5所述純化具體為：

取所述第一產品，經第一反相色譜柱第一分離，10mmol/L的SDS水溶液-乙腈系統梯度洗脫，收集特征峰對應的洗脫組分，得第一次純化物；以體積百分比計，所述梯度洗脫為乙腈由15%到21%、10mmol/L的SDS水溶液由85%到79%；

取所述第一次純化物，經第二反相色譜柱第二分離，以體積百分比計為5%的乙腈水溶液第一洗脫后，以體積百分比計為40%的乙腈水溶液第二洗脫，收集第二洗脫所得組分，即得。