[發明專利]一種普卡必利的合成工藝

有效

• 申請號: 201310754403.0
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103664912A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 柴雨柱;徐丹;龔彥春;鄭禮康;錢雯;楊治旻;田舟山;呂伏生;袁方
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司;江蘇威凱爾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D307/79
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技術領域

本申請涉及普卡必利（4-氨基-5-氯-2,3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺）的合成方法。

背景技術

普卡必利（Prucalo?pride，I）的化學名為4-氨基-5-氯-2,3-二氫-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺（CAS：179474-81-8），臨床上常用其琥珀酸鹽（CAS：179474-85-2），為高選擇性的5-HT₄受體激動劑，可以增加腸胃蠕動，改善便秘癥狀。

目前，包括原研物質專利CN1071332C；發明專利申請CN102295594A、CN103012337A；研究或綜述論文《藥學與臨床研究》，2011，19（4），306-307；《中國醫藥工業雜志》，2012，43（1），5-8；《Bioorganic&Medicinal?Chemistry》，2012，20，1155–1174在內的多項專利或論文報道了普卡必利的合成路線，其合成步驟中均涉及關鍵中間體：4-氨基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸（II），該中間體通常由市售原料乙酰胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸甲酯（III）水解得到。申請人發現，原料（III）通常含有溴代雜質（IV），由于該雜質的化學性質與（III）相似，難以通過柱層析或者重結晶等純化手段去除，導致后續合成步驟中一系列的溴代副產物生成，給普卡必利的制備和純化帶來困難。

發明內容

本發明的目的在于提供一種琥珀酸普卡必利的合成方法，其中特別涉及琥珀酸普卡必利合成關鍵中間體：4-氨基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸（II）的純化方法，以最終獲得高純度和高收率的琥珀酸普卡必利。

簡而言之，本發明提供的琥珀酸普卡必利的合成方法為：

（1）以市售乙酰胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸甲酯（III）為合成起始原料，脫除乙酰基和酯基，酸化得到4-氨基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸（II），重結晶，獲得高純度的中間體（II）；

（2）與1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺（V）縮合得到普卡必利（VI）；

（3）與琥珀酸成鹽得到琥珀酸普卡必利（VII）。

步驟（1）中，脫除乙酰基和酯基使用的試劑為堿水溶液，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀等，其質量濃度為10%—40%，優選15%；酸化試劑優選鹽酸，其質量濃度為1-3mol/L，優選2mol/L；重結晶溶劑選自C1-4醇、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、四氫呋喃（THF）等，優選的，在析出晶體的過程中，可以加入一定量的水來促進晶體析出；重結晶過程中，可選地使用活性炭脫色，然后趁熱過濾，濾液降溫速度為5-10℃/h，晶體形成溫度保持在15-20℃；重結晶過程中，（II）的固體粗品與重結晶溶劑的質量體積比為1:1—1:50（g/mL）。

步驟（2）中，縮合反應的溶劑為DMF、DMA、甲苯、THF等，優選THF；縮合試劑為市售常用的氨基-羧基縮合劑和堿性試劑，優選DCC/DMAP、EDC/HOBT、CDI等；最優選CDI（羰基二咪唑），反應原料1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺（V）自身可提供堿性反應環境。

步驟（3）中，成鹽溶劑為乙醇的水溶液，優選75%乙醇溶液。必要時，可以對于產物琥珀酸普卡必利進行重結晶，重結晶的溶劑優選75%乙醇。

附圖說明

圖1：原料乙酰胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸甲酯（III）的HPLC譜圖；

圖2：4-氨基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸（II）的HPLC譜圖（重結晶前）；

圖3：4-氨基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸（II）的HPLC譜圖（重結晶后）；

圖4：普卡必利的HPLC譜圖（使用未重結晶的酸II制備）；

圖5：普卡必利的HPLC譜圖（使用重結晶的酸II制備）。

具體實施方式

本發明中HPLC條件如下：以磷酸鹽緩沖液-乙腈-甲醇（90:5:5）為流動相A，以乙腈-甲醇（50:50）為流動相B，進行梯度洗脫。色譜柱ODS-3（150*4.6nm，5um），柱溫：30℃，流速：1.0mL/min，檢測波長：275nm。

一、目標產物琥珀酸普卡必利（VII）的合成