[發明專利]一種普卡必利的合成工藝

有效

• 申請號: 201310754403.0
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103664912A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 柴雨柱;徐丹;龔彥春;鄭禮康;錢雯;楊治旻;田舟山;呂伏生;袁方
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司;江蘇威凱爾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D307/79
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步驟包括：

（1）以市售乙酰胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸甲酯(III)為合成起始原料，脫除乙酰基和酯基，酸化得到4-氨基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸(II)，重結晶，獲得高純度的中間體II；

（2）與1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺(V)縮合得到普卡必利(VI)；

（3）與琥珀酸成鹽得到琥珀酸普卡必利(VII)；

步驟（1）中，脫除乙酰基和酯基使用的試劑為堿水溶液，酸化試劑為鹽酸，重結晶溶劑選自C1-4醇、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、四氫呋喃，II的固體粗品與重結晶溶劑的質量體積比為1:1—1:50（g/mL）。

2.根據權利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步驟（1）的重結晶溶劑為N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或N,N-二甲基乙酰胺（DMA）。

3.根據權利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步驟（1）重結晶過程中，可選地使用活性炭脫色，然后趁熱過濾，濾液降溫速度為5-10℃/h，晶體形成溫度保持在15-20℃。

4.根據權利要求3所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步驟（1）的重結晶過程中，濾液降溫前，滴加少量水來促進晶體析出，水的用量以觀察到晶體剛好形成為宜。

5.根據權利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步驟（1）所述的堿水溶液選自氫氧化鈉或氫氧化鉀，其質量濃度為10%—40%。

6.根據權利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步驟（2）所述的縮合反應的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、甲苯、四氫呋喃（THF）；縮合試劑為市售常用的氨基-羧基縮合劑和堿性試劑。

7.根據權利要求6所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，縮合試劑為DCC/DMAP、EDC/HOBT、CDI。

8.根據權利要求7所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，縮合試劑為CDI，反應原料1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺（V）自身可提供堿性反應環境。

9.根據權利要求1所述的琥珀酸普卡必利的合成方法，其特征在于，步驟（3）中，成鹽溶劑為乙醇的水溶液，優選75%乙醇溶液。

10.根據權利要求1所述的方法制備得到的琥珀酸普卡必利。