[發明專利]一種制備丙二醇頭孢曲嗪的制備方法

有效

• 申請號: 201310752857.4
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103772414A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 張發香;李虎
• 申請（專利權）人: 福建省?？顾帢I股份有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 福州君誠知識產權代理有限公司 35211
• 代理人: 戴雨君

技術領域

本發明涉及一種丙二醇頭孢曲嗪的制備方法。

背景技術

丙二醇頭孢曲嗪(Cefatrizine?Propylene?Glycolate,1a)為第一代口服頭孢菌素，化學名稱為7-[2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-3-(1,2,3-三唑-4-基硫)甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸丙二醇溶劑化物，1979年由Bristol-Myers?Squibb公司在日本上市，并先后在意大利、法國、比利時、美國等國家上市。原料藥形式為頭孢曲嗪的丙二醇溶劑化物，活性成分為頭孢曲嗪(Cefatrizine)，該產品為半合成的廣譜口服頭孢菌素，對G(+)、G(-)菌具有廣譜抗菌活性，對β-內酰胺酶具有很高的穩定性。頭孢曲嗪抗菌作用比頭孢氨芐強4～8倍，抗菌譜和抗菌活性與頭孢克洛相似，通過抑制細菌細胞壁的合成顯示很強的抗菌作用，對金黃葡萄球菌、大腸桿菌、流感桿菌、克雷白桿菌等有殺菌作用。頭孢曲嗪適用于上述菌的敏感菌株所致的肺、腸道、尿道和軟組織感染，如膀胱炎、腎盂腎炎、咽炎和扁桃體炎等。由于頭孢曲嗪原料成本低于頭孢克洛，臨床療效與頭孢克洛類似，目前頭孢克洛各種制劑在中國的醫院用藥金額已經超過8億元人民幣，因此頭孢曲嗪可作為頭孢克洛的替代品種，市場潛力巨大。因此頭孢曲嗪的研究成功勢必能給廣大患者帶來福音，同時給企業帶來利益。

已報道的頭孢曲嗪合成方法主要有以下三種：

美國專利US3970651《CRYSTALLINE?CEPHALOSPORIN?DERIVATIVE》公開的方法：以7-氨基-3-[(1H-1,2,3-三唑-4-硫代)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸（簡稱7-TACA，2)為起始原料，二氯甲烷作溶劑，以HMDS作為硅烷基化保護試劑得到化合物3，再與羥基苯甘氨酰氯鹽酸鹽(4)發生?；磻?，加入甲醇終止反應。經過濾、濃縮除二氯甲烷，剩余的甲醇溶液經活性炭脫色、過濾，濾液經濃縮至一定體積后加入水，用氨水調pH4.8～5.0結晶，得頭孢曲嗪甲醇化物(5)；再加入75%(V/V)丙二醇-水溶液，用濃鹽酸調至pH1～1.2，再用三乙胺調至pH1.7～1.8，加入活性炭脫色、過濾；濾液用三乙胺調至pH4.5結晶，過濾、洗滌、干燥得丙二醇頭孢曲嗪，合成路線如式（I）所示:

美國專利US4254029《PROCESS?FOR?PREPARINGβ-LACTAM?ANTIBIOTICS》公開的方法：以7-TACA(2)為起始原料，二氯甲烷作溶劑，以甲基二氯硅烷作為硅烷基化保護試劑、三乙胺作為縛酸劑，對羧基、氨基進行保護反應；再與化合物4發生?；磻?，并以N-甲基吡咯烷作為?；磻`酸劑。反應結束后，加入水，萃取分層，得到的水相用氨水調pH約5，結晶、過濾得到頭孢曲嗪產品，合成路線如式（II）所示:

專利WO2005/04254《PROCESSES?FOR?THE?PREPARATION?OF?CEPHEM?DERIVATIVES》公開的方法：先利用三苯基磷與六氯乙烷在二氯甲烷中反應，得到化合物5，再與D-(-)-對羥基苯甘氨酸及鄧鉀鹽6反應，得到季磷鹽化合物7，然后加入7-TACA的二氯甲烷溶液、水、三乙胺，反應完畢，過濾，濾液中加入6mol/L鹽酸，再用10%的NaOH溶液調至pH3.5，結晶、過濾得到頭孢曲嗪產品，合成路線如式（III）所示：

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提供一種簡捷、反應條件溫和、操作和后處理簡單、收率較高、成本低、適合于工業化生產的丙二醇頭孢曲嗪的制備方法,合成路線如式（IV）所示:

以7-TACA(2)為起始原料，硅烷基化保護試劑選用條件溫和、易于控制的N,O-雙三甲硅基乙酰胺(BSA)；氨基上的側鏈選用價廉易得的醫藥中間體D-(-)-對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽(6)作為原料，利用羥鄧鹽與氯甲酸乙酯(8)反應生成化合物9；再與硅烷保護化合物3發生?；磻浰峄ケＷo基，萃取分層；水層中加入1,2-丙二醇，用氨水調至pH4.8～5.0結晶，然后經過濾、洗滌、干燥得到丙二醇頭孢曲嗪。該工藝具有操作簡單，產率高，成本低，產品質量好，便于工業化大生產等特點。

本發明為達到上述技術目的所采用的技術方案是：一種制備丙二醇頭孢曲嗪的制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：