[發明專利]一種制備丙二醇頭孢曲嗪的制備方法

有效

• 申請號: 201310752857.4
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103772414A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 張發香;李虎
• 申請（專利權）人: 福建省福抗藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 福州君誠知識產權代理有限公司 35211
• 代理人: 戴雨君

1.一種制備丙二醇頭孢曲嗪的制備方法，其特征在于：其包括如下步驟：

步驟01：化合物3的制備：向500mL三頸瓶中依次加入7-TACA、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺，降溫至5~15℃，加入N,O-雙(三甲硅基)乙酰胺，然后于25~35℃攪拌1.5~2.5小時，得化合物3的二氯甲烷溶液，所述二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,O-雙(三甲硅基)乙酰胺與7-TACA的重量比為5~8：0.5~0.7：0.8~1.2：1；

步驟02：化合物9的制備：向1000mL三頸瓶中依次加入D-(-)-對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺，降溫至-15~-20℃，加入氯甲酸乙酯，于-5~-10℃攪拌1小時，然后冷卻至-50~-60℃得化合物9的二氯甲烷溶液，所述D-(-)-對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、氯甲酸乙酯與步驟01中的7-TACA的重量比為1.0~1.5：2.5~4.0：1.5~2.5：0.4~0.6：1；

步驟03：酰化反應：于10~20分鐘向預冷至-50~-60℃的步驟02得到的化合物9的二氯甲烷溶液中滴加步驟01得到的化合物3的二氯甲烷溶液，滴加完畢，于-15~-20℃攪拌反應1.5~2.5小時；

步驟04：萃取分層：向步驟03得到的酰化反應溶液中加入水①，用濃鹽酸調pH0.6~0.8，于0~10℃攪拌20~30分鐘，靜置20~30分鐘，分出水層；所述水與步驟01中的7-TACA的重量比為4~6：1；

步驟05：結晶：向步驟04得到的水層中加入1,2-丙二醇，控溫20~30℃攪拌10分鐘，用氨水調pH4.8~5.0，于20~30℃攪拌，析出大量晶體后降溫至10~20℃攪拌4~5小時，所述1,2-丙二醇與步驟01中的7-TACA的重量比為4~6：1；

步驟06：過濾、洗滌：結晶液過濾，依次水②、丙酮洗滌，所述水②、丙酮與步驟01中的7-TACA的重量比為1.0~2.0：2.0~4.0：1；

步驟07：干燥：將洗滌后的晶體在35~45℃下真空干燥干燥至水分≤1.5%得丙二醇頭孢曲嗪干粉。