[發明專利]一種制備3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法

有效

• 申請號: 201310749482.6
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103709089A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 沈永嘉;施健美;過介生;黃睿;王成云;周長凱;陶建偉
• 申請（專利權）人: 南通恒盛精細化工有限公司;華東理工大學
• 主分類號: C07D209/10
• 分類號: C07D209/10
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司 31203
• 代理人: 薛美英

技術領域

本發明涉及一種制備3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法，屬于精細化工領域。

背景技術

3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚是合成抗抑郁藥（維拉唑酮）的關鍵中間體。

Timo?Heinrich等人用5-氰基吲哚與4-氯丁酰氯進行付-克酰化反應得到3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚后再用二氫雙（2-甲氧乙氧基）鋁酸鈉將羰基還原制得，Timo?Heinrich,et?al,J.Med.Chem.2004,47,4684-4692，反應式如下：

該方法的缺點是5-氰基吲哚與4-氯丁酰氯之間的付-克酰化反應需要用異丁基二氯化鋁為催化劑，其價格非常昂貴。即使采用異丁基二氯化鋁為催化劑，5-氰基吲哚與4-氯丁酰氯間的付-克酰化反應選擇性也不好，除了在5-氰基吲哚的3位上能引入4-氯丁酰基外，在5-氰基吲哚的N位上也能引入4-氯丁酰基，因此，反應得到的產物是一個混合物，相互之間很難分離。再者，3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚中羰基的還原所用的還原劑—二氫雙（2-甲氧乙氧基）鋁酸鈉不僅價格異常昂貴，而且該步反應收率很低（約26%）。

德國專利DE4333254公開了一種3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的合成方法，反應式如下：

主要步驟是：以異丁基二氯化鋁為催化劑進行5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯間的付-克酰化反應，生成的3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚用NaBH₄/i-BuAlCl₂將羰基還原得3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚。同樣，其存在所用催化劑（異丁基二氯化鋁）價格昂貴及付-克酰化反應選擇性不高的缺陷。

中國專利（CN102690224A）公開了一種合成3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚的方法，反應式如下：

該方法以無水三氯化鋁為催化劑，用5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯進行付-克酰化反應，生成的3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚用NaBH₄/無水AlCl₃還原羰基得3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚。該方法的缺點是以無水三氯化鋁為催化劑5-氰基吲哚和4-氯丁酰氯間的付-克酰化反應產物非常復雜，很難從中分離出3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚。

中國專利CN103304547A中公開了一種合成N-對甲基苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚，反應式如下：

該方法針對5-氰基吲哚與4-氯丁酰氯間的付-克酰化反應會生成副產物的弊端，先用取代磺酰氯（R₁SO₂Cl）將5-氰基吲哚的N位進行保護，如此使該付-克酰化反應的產物主要是發生在吲哚環的3-位上，生成N-取代磺酰基-3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚。但是該方法在后續的羰基還原反應中是在三氟乙酸中用硼氫化鈉對N-取代磺酰基-3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚中的羰基進行的，三氟乙酸的高腐蝕性和高毒性對生產企業的設備要求和人員操作要求相當高，稍有不慎就易萌發災難性的事故。

鑒于此，提供一種經濟、安全及易于規模化制備的制備3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法，是本發明需要解決的技術問題。

發明內容

本發明提供的3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法的合成策略是：首先，用取代苯磺酰鹵對5-氰基吲哚環上的N位進行保護，所述取代苯磺酰氯的取代基（取代在苯環上）為吸電子基團（如硝基或氰基等強吸電子基團）；然后，再由N-取代苯磺酰基-5-氰基吲哚與1-氯-4-溴或碘丁烷反應，得到N-取代苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚；最后，在堿性介質中，由N-取代苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚經水解反應（脫除吲哚環上N-位的保護基團），得到目標物（3-(4’-氯丁基)-5-氰基-1H-吲哚）。

本發明所提供的制備3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的方法，不僅避免使用價格昂貴的催化劑及克服了反應選擇性差等缺陷，而且無需還原步驟，使整個制備過程更安全、且更易于控制。總產率最高可達75.3%。因此，本發明提供了一種具有商用價值的3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚的制備方法。

本發明所提供的制備3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚（式Ⅰ所示化合物）的方法，包括如下步驟：

（1）由5-氰基吲哚環與式Ⅱ所示化合物反應，得到式Ⅲ所示化合物的步驟；