[發明專利]ALD及其作為EV71病毒和CAV16病毒抑制劑的用途

有效

• 申請號: 201310746917.1
• 申請日: 2013-12-30
• 公開（公告）號: CN104744433A
• 公開（公告）日: 2015-07-01
• 發明（設計）人: 饒子和;王祥喜;彭偉;李雪梅;楊誠;陳衛強;李爽;大衛·斯圖爾德
• 申請（專利權）人: 中國科學院生物物理研究所
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4439;A61P31/14
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團

技術領域

本發明涉及ALD衍生物及其藥物學上可接受的鹽類以及它們在制備藥物中的應用，尤其涉及ALD衍生物及其藥物學上可接受的鹽類在抑制EV71病毒和CAV16病毒中的應用。

背景技術

人手足口病（Hand-foot-mouth?disease,HFMD）是全球性常見傳染病，我國一直以來都是人手足口病的高發地區，我國手足口病的新發病例數量在2010、2011、2012連續三年位居我國法定傳染病之首，并有明顯上升趨勢。目前還沒有針對手足口病的特效抗病毒藥物上市。

人腸道病毒71型（EV71病毒）和柯薩奇A16型病毒（CAV16病毒）是近年來在我國引起手足口病的主要病原體。EV71和CAV16屬于小RNA病毒科，腸道病毒屬。EV71與CAV16病毒顆粒呈正二十面體結構，整個病毒殼層由六十個原體（protomer）組成，每一個原體是由VP1，VP2，VP3和VP4這四個蛋白亞基組成。臨床上，CAV16引起的癥狀通常較為輕微，而在EV71引起的手足口病病例中，有少數病例會發生嚴重的中樞神經系統疾病，導致較高的死亡率。

EV71和CAV16在侵染宿主細胞時，先與宿主細胞膜上的特異性受體相結合，然后通過宿主細胞內吞作用所形成的內涵體，進入到宿主細胞內部。在內涵體內，EV71和CAV16的病毒顆粒發生一系列的結構變化，并在病毒顆粒正二十面結構的二次軸位置形成一個孔洞，將病毒衣殼包裹的RNA從該孔洞釋放至細胞胞漿內，這一過程稱為病毒的脫衣殼過程。

在EV71和CAV16的VP1中，存在一個保守的疏水口袋。這個疏水口袋在完整病毒中往往被一類來自于宿主細胞的脂類分子占據。通過設計特異性的抑制劑，結合在VP1的保守疏水口袋中，能夠抑制腸道病毒的脫衣殼過程。因此推測，在病毒的脫衣殼過程中，這個疏水口袋將要發生明顯的構象變化，而設計抑制這一構象變化的小分子抑制劑，將能夠通過抑制腸道病毒脫衣殼而抑制其侵染宿主細胞的過程。

發明人在其解析的EV71和CAV16全病毒顆粒的VP1中也發現了這一保守的疏水口袋的存在，并且發現這一口袋被一個鞘氨醇類的脂類分子占據。根據這一疏水口袋的三維空間結構信息，可以進一步篩選或設計小分子抑制劑，特異性地結合在這一疏水口袋中，以抑制EV71和CAV16病毒的脫衣殼過程。

發明內容

本發明提供一種ALD衍生物或其藥物學上可接受的鹽類。

上述ALD衍生物的結構式如式（I）所示：

其中：R選自H；C1-6烷基；C1-6烷基氨基，如甲氨基、乙氨基。

本發明提供上述ALD衍生物或其藥物學上可接受鹽類的制備方法。

以R為-CH₃為例，本發明化合物的合成方法如下：

（1）4-溴吡啶-2-胺（4-bromopyridin-2-amine、碳酸二叔丁基酯（(Boc)₂O）、4-二甲氨基吡啶（4-dimethylaminopyridine）和叔丁醇（tert-Butanol）在室溫下攪拌過夜反應得N-叔丁氧羰基-4-溴-吡啶-2-胺（tert-butyl?N-(4-bromopyridin-2-yl)carbamate）；

（2）在氮氣下，步驟（1）獲得的N-叔丁氧羰基-4-溴-吡啶-2-胺與1-(5-[4-[(乙氧基亞胺)甲基]苯氧基]-3-甲基戊基)-咪唑啉-2-酮（1-(5-[4-[(ethoxyimino)methyl]phenoxy]-3-methylpentyl)imidazolidin-2-one）在Johnphos（2-（二叔丁基膦）聯苯）、Pd(dba)₂和磷酸鉀（K₃PO₄）存在下反應獲得叔丁基-N-[4-[3-(5-[-4-[(乙氧基亞胺)甲基]苯氧基]-3-甲基戊基)-2-氧咪唑啉-1-基]-吡啶-2-基]碳酸酯（tert-butyl?N-[4-[3-(5-[4-[(ethoxyimino)methyl]phenoxy]-3-methylpentyl)-2-oxoimidazolid?in-1-yl]pyridin-2-yl]carbamate）；