[發(fā)明專利]一種2-芳基腈噻唑衍生物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310743947.7
• 申請日: 2013-12-28
• 公開（公告）號: CN103910694A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張霽;金傳飛;張英俊
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東東陽光藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56;C07F3/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種可用作黃嘌呤氧化酶抑制劑中間體的2-芳基腈噻唑衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

痛風(fēng)（Gout）是長期嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所引起的一組異質(zhì)性、代謝性疾病。高尿酸血癥是引起痛風(fēng)的主因。治療高尿酸血癥的藥物大致分為兩類：尿酸排泄促進(jìn)劑和尿酸合成抑制劑（黃嘌呤氧化酶抑制劑）。

非布索坦是第一個非黃嘌醇類新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，其通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，阻止和降低次黃嘌呤、黃嘌呤合成尿酸從而達(dá)到降低血尿酸的目的；臨床實(shí)驗(yàn)表明，其耐受性好，能有效控制血尿水平，臨床上用于治療痛風(fēng)。該藥首先由日本帝人公司于2004年年初在日本申請上市，IPSEN公司在歐洲申請上市，F(xiàn)DA于2009年2月已批準(zhǔn)在美國上市。

化合物(I)為重要的非布索坦中間體：

其中，R¹為C_1-6烷基或C_6-10芳基。

傳統(tǒng)的中間體合成路線是串聯(lián)地連續(xù)進(jìn)行的，可分為兩種：一種是在苯環(huán)上先引入硫代酰胺基，使其與2位帶有離去基團(tuán)的乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，成環(huán)，形成基本骨架，然后再于苯環(huán)上引入氰基，類似的工藝可見于WO1992009279，JP6293746，JP6329647，JP10045733，JP10139770，WO2010142653，WO2012014117，WO2012032528，CN101665471，CN101759657，CN102002016，CN102070559，CN102079731，CN102229581；另一種則剛好相反，首先形成雙氰基化合物，將其中一個氰基轉(zhuǎn)換成硫代酰胺后，繼續(xù)與2位帶有離去基團(tuán)的乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，成環(huán)，形成重要的非布索坦中間體。類似的工藝可見于CN101863854，WO2011141933，CN101497589，JP6345724，Heterocycles,1998,47(2);857-964，WO2011082623，CN101386604，CN102276550。此外，對傳統(tǒng)工藝的優(yōu)化還包括以下專利：WO2011031409，WO2011139886，WO2012066561，WO2012073259，WO2012131590，CN102234253，CN102002017，CN101723915。

傳統(tǒng)的線性合成法，通常路線比較長，其中所涉及的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換非常頻繁。在分子中構(gòu)建并引入氰基時，若通過重氮化或取代等途徑，常會用到劇毒的氰化鉀、氰化亞銅等試劑，若采用引入醛基，再轉(zhuǎn)換成氰基的辦法，雖可以避免使用氰化物，卻會用到多聚磷酸、三氟乙酸或是其他混合酸做反應(yīng)溶劑，腐蝕性強(qiáng)，安全性低，且容易造成污染。而在構(gòu)建關(guān)環(huán)反應(yīng)生成噻唑環(huán)時，則需首先引入硫代酰胺基團(tuán)，常常會用到硫代乙酰胺、五硫化二磷、甚至氣體硫化氫，試劑毒性較大，且伴隨惡臭氣味，污染加重。

近幾年，部分公司開始采用匯聚合成法，即利用金屬催化的芳環(huán)偶聯(lián)反應(yīng)，將苯環(huán)片段與噻唑環(huán)片段結(jié)合起來，形成中間體(I)。例如，WO2007097403，WO201107367和CN102285937中記載了利用Suzuki偶聯(lián)，來實(shí)現(xiàn)基本骨架構(gòu)建，但是，由于此方法使用了硼試劑，且中間體需要分離提純，故成本偏高。事實(shí)上，大多數(shù)偶聯(lián)反應(yīng)除催化劑外，常常需要另添試劑（如有機(jī)酸，銅試劑等），增加了對設(shè)備的要求和環(huán)境的污染，同時，常規(guī)的偶聯(lián)反應(yīng)基本上都需在回流或者高溫的條件下進(jìn)行，且部分反應(yīng)的時間可達(dá)數(shù)天，耗能較大，不適于工業(yè)放大。

發(fā)明內(nèi)容

為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的非布索坦骨架構(gòu)建的新方法。該方法首先將苯環(huán)片段與便宜的鋅粉反應(yīng)，得到有機(jī)鋅化合物，化合物不需分離提純，直接與噻唑環(huán)片段偶聯(lián)，即可得到非布索坦中間體，該偶聯(lián)的反應(yīng)條件溫和，尤其以室溫下的反應(yīng)收率最高，雜質(zhì)最少，操作簡單，安全可控，能耗較低，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本方法步驟簡短，原料便宜，條件溫和，總收率高，且對操作人員和環(huán)境的影響較小。

本發(fā)明提供一種制備2-芳基腈噻唑衍生物(I)的方法，包括：在適當(dāng)溶劑中，使式(II)所示化合物與式(III)所示化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物(I)：

其中，X為Cl、Br或I；