[發明專利]一種8-氯代喹諾酮衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 201310743918.0
• 申請日: 2013-12-31
• 公開（公告）號: CN103709100A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 肖濤;王小明;馮議;田欣;李松;湯化宇
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56;C07D401/04;C07B39/00
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技術領域

本發明涉及一種8-氯代喹諾酮衍生物的制備方法，它是用于制備喹諾酮抗生素藥物的原料中間體。?

背景技術

如結構式(I_a)的8-氯代喹諾酮衍生物是制備喹諾酮羧酸衍生物的原料中間體，該化合物在抗革蘭氏陰性菌和陽性菌方面具有令人理想的效果，并且它們對需氧菌和厭氧菌都具有較強的活性和廣譜作用。該化合物吸收充分，而且對細胞的毒性較低，有廣闊的應用前景制備8-氯代喹諾酮衍生物根據原料中是否含氯可以分為兩種：?

1、中國專利CN1201459A從3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯開始合成8-氯-6-氟-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-7-(3-羥基-1-氮雜環丁基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。?

該反應環合時溫度高，容易產生雜質，產率降低，并且要得到高純度的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸相當困難，其難以合成，所以這種化合物作為原料似乎沒有經濟價值，難以進行大規模生產。?

2、發表于有機化學雜志(Org?Process?Res&Dev2006，4，751)提供了8-氯喹諾酮化合物新的合成方法，從2，4，5-三氟苯甲酸為起始原料，合成8-氯-6-氟-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-7-(3-羥基-1-氮雜環丁基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸。?

該法關鍵步驟是在8位進行選擇性氯化，但是由于7位的取代氨基較活潑，用氯化容易開環產生雜質，并且難以除去。反應條件比較苛刻。?

發明內容

本發明的目的是提供一種8-氯代喹諾酮衍生物的制備方法，該方法簡單，經濟而又容易操作，該方法具有較高的實際應用價值。?

本發明所述8-氯代喹諾酮衍生物的化學結構如式(I_a)：?

R₁選自氫、C₁～C₅烷基、C₃～C₅脂環烴或以下的基團之一：?

其中，?

R₂選自氫原子或C₁-C₄烷基；?

R₃選自氫、氟、氯、溴或碘；?

R₄、R₅、R₆、R₇、R₈分別獨立地選自氫、氟、氯、溴、C₁-C₄烷基、被氟或氯取代的C₁-C₄?烷基、C₁-C₃烷氧基、被氟或氯取代的C₁-C₃烷氧基、氨基或被C₁-C₃烷基取代的氨基按以下步驟制備：?

(1)當R₂為C₁-C₄烷基時，以式(II_a)化合物為原料，將式(II_a)化合物溶解在溶劑中，在催化劑作用下，0-100℃溫度下與氯化試劑反應而得R₂為C₁-C₄烷基的式(I_a)化合物；?

R₂’選自C₁-C₄的烷基；反應式如下：?

此式中，R₂＝R₂’；?

(2)當R₂為氫時，將步驟(1)所得的R₂為C₁-C₄烷基的式(I_a)化合物在極性溶劑中水解而得R₂為氫的式(I_a)化合物。?

反應式如下：?

此式中R₂為C₁-C₄烷基。?