[發(fā)明專利]一種米拉貝隆有關(guān)物質(zhì)或其鹽、其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310743091.3
• 申請(qǐng)日: 2013-12-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103641792A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張福利;章磊;焦慧榮;譚支敏;徐蘭霞;徐建國(guó);裘鵬程
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號(hào): C07D277/40
• 分類號(hào): C07D277/40;C07C51/41;C07C57/15;C07C59/255;C07C55/10
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 朱水平;王衛(wèi)彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種米拉貝隆有關(guān)物質(zhì)或其鹽、其制備方法和用途。

背景技術(shù)

米拉貝隆，化學(xué)名(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-{2-[(2-羥基-2-苯基乙基)氨基]乙基}苯基)乙酰胺，分子式C₂₁H₂₄N₄O₂S，分子量396.51，CAS登記號(hào)223673-61-8，是日本安斯泰來(lái)（Astellas）制藥有限公司開(kāi)發(fā)的口服有效的新型選擇性β₃腎上腺素能受體激動(dòng)劑，于2011年首次在日本上市，2012年6月經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療成年人膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（OAB），其結(jié)構(gòu)如下所示：

專利WO2003037881報(bào)道米拉貝隆的合成方法為：以D-扁桃酸和對(duì)硝基苯乙胺為起始原料，經(jīng)酰胺縮合制得如式9所示的化合物，然后經(jīng)硼烷還原制得如式10所示的化合物，再經(jīng)催化氫化還原制得如式11所示的化合物，最后與如式7所示的化合物縮合制得米拉貝隆，具體合成路線如下所示：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有的米拉貝隆合成中產(chǎn)生雜質(zhì)，不能有效鑒定和質(zhì)量控制的技術(shù)問(wèn)題，而提供了一種米拉貝隆有關(guān)物質(zhì)或其鹽、其制備方法和用途。本發(fā)明的米拉貝隆有關(guān)物質(zhì)是米拉貝隆質(zhì)量控制的必需品，能夠有效鑒定米拉貝隆合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)，從而控制米拉貝隆的藥品質(zhì)量。

發(fā)明人在重復(fù)專利WO2003037881中的工藝路線合成的米拉貝隆的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)米拉貝隆中會(huì)含有一種脫羥基雜質(zhì)，其性質(zhì)與米拉貝隆十分相近，重結(jié)晶等常規(guī)純化方法難以將其除盡，該雜質(zhì)的存在對(duì)米拉貝隆的質(zhì)量影響很大，故有效地控制和除去該脫羥基雜質(zhì)是米拉貝隆質(zhì)量控制的關(guān)鍵。發(fā)明人經(jīng)大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，米拉貝隆的質(zhì)量控制在分析方法的建立上必須使用脫羥基雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行定位，因而脫羥基雜質(zhì)是米拉貝隆質(zhì)量控制的必需品。此外，雜質(zhì)的存在還有可能引起嚴(yán)重的副反應(yīng)，因而本領(lǐng)域迫切需要有效鑒定米拉貝隆合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)。

本發(fā)明最終通過(guò)以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問(wèn)題的。

本發(fā)明提供了一種如式I所示的米拉貝隆有關(guān)物質(zhì)或其鹽；

所述的如式I所示的米拉貝隆有關(guān)物質(zhì)的鹽為如式I所示的化合物與酸形成的鹽。所述的酸可為本領(lǐng)域常規(guī)的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸。所述的無(wú)機(jī)酸較佳地為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸。所述的有機(jī)酸較佳地為甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸或谷氨酸。

本發(fā)明還提供了一種如式I所示的米拉貝隆有關(guān)物質(zhì)或其鹽酸鹽的制備方法，其包括下列步驟：溶劑中，在縮合劑的作用下，將如式6所示的化合物與如式7所示的化合物或其活性酯進(jìn)行如下所示的縮合反應(yīng)，制得如式I所示的米拉貝隆有關(guān)物質(zhì)；或者，溶劑中，在縮合劑的作用下，將如式6所示的化合物的鹽酸鹽與如式7所示的化合物或其活性酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得如式I所示的米拉貝隆有關(guān)物質(zhì)的鹽酸鹽；其中，如式7所示的化合物的活性酯為如式7所示的化合物與1-羥基苯并三氮唑或1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑形成的酯；

其中，所述的縮合反應(yīng)的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的方法和條件，本發(fā)明特別優(yōu)選下列條件：所述的溶劑較佳地為水和/或有機(jī)溶劑。所述的有機(jī)溶劑較佳地為酰胺類溶劑、酮類溶劑和亞砜類溶劑中的一種或多種。所述的酰胺類溶劑較佳地為N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。所述的酮類溶劑較佳地為N-甲基吡咯烷酮。所述的亞砜類溶劑較佳地為二甲基亞砜。

所述的縮合劑較佳地為二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、二異丙基碳二亞胺（DIC）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）、羰基二咪唑（CDI）、二苯基磷酰疊氮（DPPA）和二乙基磷酰氰化物（DEPC）中的一種或多種，更佳地為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC）。

所述的縮合劑與如式6所示的化合物或其鹽酸鹽的摩爾比較佳地為1:1～2:1。所述的溶劑與如式6所示的化合物或其鹽酸鹽的體積質(zhì)量比較佳地為10mL/g～40mL/g。所述的反應(yīng)的溫度較佳地為0℃～60℃，更佳地為25℃～35℃。所述的縮合反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測(cè)試方法（如TLC、HPLC或NMR）進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式6所示的化合物或其鹽酸鹽消失時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳地為0.5～2小時(shí)。