[發(fā)明專利]一種4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310741972.1
• 申請日: 2013-12-30
• 公開（公告）號: CN103709185A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉經(jīng)紅;鄭鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 大連聯(lián)化醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 大連博晟專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 21236
• 代理人: 于忠晶

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及到N-甲基甲酰氨基苯硼酸類化合物的合成方法，具體涉及4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制備方法。

技術(shù)背景：

芳基酰胺類硼酸是一類重要的有機(jī)合成及醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)、氨基酸的不對稱合成、氨基化合物催化劑等，同時(shí)也廣泛用于藥物的合成以及不對稱催化劑的合成，在藥物控釋系統(tǒng)方面也有非常重要的應(yīng)用。因此，開發(fā)低成本的芳基酰胺類硼酸的合成工藝有重要意義。

現(xiàn)階段，制備芳基酰胺類硼酸的方法主要有以下幾種：

（1）????????酰氯法：先將羧酸制備成酰氯，然后用酰氯與胺反應(yīng)。以4-羧基苯硼酸為原料，使用大量的氯化亞砜或草酰氯做溶劑，制備成酰氯后再與一甲胺反應(yīng)成酰胺，該方法存在污染大、大量生產(chǎn)需特殊的防酸腐蝕設(shè)備等問題不利于放大生產(chǎn)。

（2）????????活化酯法：用縮合劑（活化劑等）先把羧酸制備成活性酯中間體，再與胺進(jìn)行縮合成酰胺。以4-羧基苯硼酸為原料，與CDI或DCC等縮合劑反應(yīng)制備成活性酯中間體，再與一甲胺進(jìn)行縮合成酰胺，該方法原料轉(zhuǎn)化不完全，收率低且使用DCC生成的副產(chǎn)物DCU給后處理帶來麻煩。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)不足，提供了一種4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制備方法，以一甲胺水溶液和4-甲/乙氧羰基苯硼酸為原料一步氨化制得4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸，條件溫和，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量高。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制備方法，其特征在于：采用一甲胺水溶液和4-甲/乙氧羰基苯硼酸為原料，經(jīng)氨化制得4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸，反應(yīng)式如下：

式中，R為甲基或乙基。

所述的一種4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制備方法，通過如下步驟獲得：

（1）反應(yīng)器中加入4-甲/乙氧羰基苯硼酸和一甲胺水溶液，攪拌10-20分鐘后；

（2）加熱至60～70℃，攪拌2-3小時(shí)，HPLC確認(rèn)原料小于0.5%，反應(yīng)結(jié)束；

（3）降溫至0～5℃，滴加濃鹽酸調(diào)pH值2～3，析出大量白色固體，保溫?cái)嚢?.5小時(shí)；

（4）過濾，?濾餅分別用水和丙酮淋洗一次，得濕品經(jīng)40～50℃干燥3-4小時(shí)得白色固體，即為4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸。

所述一甲胺水溶液是質(zhì)量濃度30-40%水溶液；

所述4-甲/乙氧羰基苯硼酸和一甲胺水溶液的摩爾比為1:15-20。

本發(fā)明的有益成果是：本發(fā)明是以4-甲/乙氧羰基苯硼酸和一甲胺水溶液為原料合成4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸，所選用的原料易得、價(jià)格便宜、反應(yīng)條件溫和；反應(yīng)后處理過程簡單、操作簡便；化學(xué)收率高；工藝安全可靠，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式：

下面通過具體實(shí)例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，但并不限于本發(fā)明的內(nèi)容。4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制備方法，采用一甲胺水溶液和4-甲/乙氧羰基苯硼酸為原料，經(jīng)氨化制得4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸，反應(yīng)式如下：

式中，R為甲基或乙基。

實(shí)施例1

1L四口瓶，配備回流冷凝管，溫度計(jì)，加入一甲胺水溶液（480.0g，15eq,30%）和4-乙氧羰基苯硼酸（60.0g，1.0eq），攪拌，60-70℃保溫2-3h，取樣，HPLC確認(rèn)原料小于0.5%，反應(yīng)結(jié)束。降溫至0～5℃，滴加166g濃鹽酸調(diào)pH值2～3，析出大量白色固體，保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，過濾，?濾餅分別用30g水和15g丙酮各淋洗一次，得產(chǎn)品濕重60.6g，40～50℃真空-0.08～-0.1MPa下干燥3-4小時(shí)，干燥后得白色產(chǎn)品36.0g，HPLC含量：97.4%，收率65.3%。

實(shí)施例2

20L反應(yīng)釜內(nèi)加入一甲胺水溶液（21.8kg，18eq,40%）和4-乙氧羰基苯硼酸（3.0?kg，1.0eq），攪拌，60-70℃保溫2-3h，取樣，HPLC確認(rèn)原料小于0.5%，反應(yīng)結(jié)束。降溫至0～5℃，滴加14.6kg濃鹽酸調(diào)pH值2～3，析出大量白色固體，保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，過濾，?濾餅分別用1.5kg水和750g丙酮各淋洗一次，得產(chǎn)品濕重3.11kg，40～50℃真空-0.08～-0.1MPa下干燥3-4小時(shí)，干燥后得白色產(chǎn)品1.83kg，HPLC含量：97.8%，收率66.2%。

實(shí)施例3

1L四口瓶，配備回流冷凝管，溫度計(jì)，加入一甲胺水溶液（465.9g，20eq,30%）和4-甲氧羰基苯硼酸（54.0g，1.0eq），攪拌，60-70℃保溫2-3h，取樣，HPLC確認(rèn)原料小于0.5%，反應(yīng)結(jié)束。降溫至0～5℃，滴加158g濃鹽酸調(diào)pH值2～3，析出大量白色固體，保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，過濾，?濾餅分別用29g水和14g丙酮各淋洗一次，得產(chǎn)品濕重59.8g，40～50℃真空-0.08～-0.1MPa下干燥3-4小時(shí)，干燥后得白色產(chǎn)品36.2g，HPLC含量：97.3%，收率67.5%。