[發明專利]高效推斷單倍型和填充缺失基因型的方法

在審

• 申請號: 201310741129.3
• 申請日: 2013-12-26
• 公開（公告）號: CN103745136A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 丁向東;張勤;肖煒
• 申請（專利權）人: 中國農業大學
• 主分類號: G06F19/24
• 分類號: G06F19/24
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明屬于生物信息技術領域，特別涉及一種高效推斷單倍型的方法以及填充缺失基因型的方法。

背景技術

隨著分子標記數量和密度不斷增加，人們分析分子標記的方法也不斷變化，從原來以單個標記分析為主逐漸轉變成多標記聯合分析。在多標記聯合分析的方法中，以單倍型為主的分析方法逐漸受到人們的關注和重視。

目前獲取單倍型信息的手段可以分成兩大類。一類是通過實驗技術手段獲得單倍型、常見的方法有單分子稀釋技術、特定等位基因長PCR、等溫回環擴增、長插入片段克隆和納米碳管探針技術等。但這些方法不僅成本高昂，而且效率低下，同時一些重要的技術問題仍亟待解決。

另一類獲得單倍型的方法是利用基因型信息和其它信息（例如系譜信息）通過特定的算法推斷出單倍型。在當前的實驗條件下，通過分子生物學手段獲取分子標記的基因型信息相當容易，而且成本也相對低廉，這使得利用基因型信息推斷單倍型成為人們獲取單倍型信息的第一選擇，且具有相當好的穩健性，即使一些條件明顯的有悖于假設，這些方法得出的單倍型都能給出較為合理的解釋。

單倍型推斷方法主要分為兩大類：基于規則和基于統計推斷方法。它們各有優缺點，統計方法較為復雜，較少利用系譜信息，往往浪費一些有用信息，但結果穩健；而基于規則方法計算速度很快，但受系譜結構影響很大，結果穩定性差，但兩者相結合的算法幾乎沒有。因此發展基于系譜信息的單倍型推斷和基因型填充方法十分必要。

發明內容

本發明中所用的術語包括，

遺傳重組：指分別來自兩個親本的基因連鎖群間所產生的交換，形成兩個親本所沒有的連鎖群組合，產生具有重組性狀的后代（重組體）的現象。

最小重組事件原則：為了保證物種的穩定性，重組往往是稀有事件，對于多個基因座位，在親代形成配子過程中，往往維持原來的染色體基因排列，很少發生重組。

親子對：一個親本與一個后代組成一個親子對。如果一個親本有多個后代，則組成多個親子對。

親子單倍型對：在一個親子對中，親本和后代各攜帶兩個單倍型，不考慮遺傳重組的情況下，親本一個單倍型遺傳給后代，親本與后代間擁有一個共同的單倍型，這個共同單倍型與親本和后代各攜帶的另外一個單倍型構成了親子單倍型對。

針對現有技術不足，本發明的目的是提供一種高效推斷單倍型的方法。

為實現上述目的，本發明提供一種高效推斷單倍型的方法，包括以下步驟：

步驟1，獲得父親或母親基因型，檢驗后代是否與雙親基因型一致；

步驟2，在每個家系中構建親子單倍型對；

步驟3，構建以單倍型頻率為參數的極大似然函數；

步驟4，計算單倍型頻率和推斷后代與親本的雙倍型；

步驟5，采用最小重組事件原則判斷親本單倍型，推斷每個家系親本最終單倍型。

優選的，所述步驟1中，如果親本基因型缺失或后代基因型缺失，利用貝葉斯法則推斷缺失的基因型。

進一步優選的，對于父親或母親基因型缺失但后代基因型具備的家系，其推斷雙親缺失基因型的貝葉斯概率模型如下：