[發明專利]具有快速皮膚穿透率的帶正電荷的水溶性布洛芬前藥

在審

• 申請號: 201310738823.X
• 申請日: 2006-07-18
• 公開（公告）號: CN103948571A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 于崇曦;徐麗娜
• 申請（專利權）人: 天津昕晨泰飛爾醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/165;A61K31/221;A61K31/255;A61K9/08;A61K9/107;A61K9/10;A61K9/06;A61P29/00;A61P35/00;A61P15/00;A61P7/04;A61P1/08
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 鄔玥;葛強

分案聲明?

本申請是2006年7月18日提交的申請號為200680055379.X、發明名稱為“帶有正電荷的水溶性布洛芬前藥”的中國專利申請的分案申請。?

技術領域

本發明涉及2-(對異丁基苯基)丙酸(布洛芬)的帶有正電荷的水溶性前藥以及它們在醫療上應用于治療人或動物的任何布洛芬可治療的狀態。具體的說，本發明是為了克服使用布洛芬所帶來的副作用。這些前藥可以通過口服或透皮給藥。?

技術背景

布洛芬是一種丙酸類非甾體類抗炎藥。1964年布洛芬被首次合成(J.S.Nicholson?and?S.S.Adams，Br.Patent?No.971，700)并首先在歐洲作為藥物使用。在抗炎和抑制前列腺素生物合成的實驗中，布洛芬比阿司匹林更有效。″PDR?Generics″(PDR?Generics，1996，second?edition，Medical?Economics，Montvale，New?Jersey，pg?243)列舉了布洛芬的多種醫療用途。布洛芬可用于緩解風濕性關節炎和骨關節炎的癥狀，退燒，治療痛經。布洛芬可單獨或作為輔助藥治療巴特綜合征和慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。其也可用于宮內節育器引起的子宮出血，預防和防止病人在接受骨盆放射治療時引起惡心、嘔吐。布洛芬也可用于糖尿病性神經性疾病、急性偏頭痛，以及用于血友病性關節病。布洛芬還可用于治療骨流失(Jee；Webster?S.S.U.S.Pat.No.5，604,259)，預防或治療曬傷(Sunshine：Abraham.U.S.Pat.No.5,100,918)。?

然而，使用布洛芬會引起許多副作用，最主要的有腸胃不適如消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍，和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，U.S.Pat.No.7,052,715)指出伴隨口服用藥產生的另一問題是為了能有效治療遠端位置產生的疼痛或炎癥，藥物在血液循環中的濃度必需非常高。這些濃度往往遠高于假設藥物能直接靶向疼痛或受傷部位的實際所需。Fishman等人(Van?Engelen?et?al.U.S.Pat.No.6,416,772；Macrides?et?al.U.S.Pat.No.6,346,278；Kirby?et?al.U.S.Pat.No.6,444,234，Pearson?et?al.U.S.Pat.No.6,528,040，and?Botknecht?et?al.U.S.Pat.No.5,885,597)嘗試過通過制劑的方式開發藥物傳遞系統用于透皮給藥。然而，通過制劑的方式很難使布洛芬的血漿濃度達到有效的治療水平。Susan?Milosovich等設計并合成了4-二甲基氨基丁酸睪酮酯鹽酸鹽(TSBH)，其具有一個親脂部分和一個在生理pH下以質子化形式存在的三級胺結構。他們發現這個前藥(TSBH)透過皮膚的速度是母藥(TS)本身的近60倍。[Susan?Milosovich，et?al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。?

發明內容

技術問題?

布洛芬作為藥用已經30多年，它在抗炎和前列腺素生物合成抑制方面效果優于阿司匹林。布洛芬可用于緩解療類風濕性關節炎和骨關節炎的癥狀、緩解輕中度疼痛、退燒以及治療痛經。布洛芬可以單獨或作為輔助藥治療巴特綜合癥和慢性前葡萄膜炎和后葡萄膜炎。布洛芬也可用于糖尿病性神經性疾病、急性偏頭痛，以及用于血友病性關節病。其也可用于宮內節育器引起的子宮出血，預防和防止病人在接受骨盆放射治療時引起惡心、嘔吐。?

然而，使用布洛芬會引起許多副作用，最主要的有腸胃不適如消化不良、胃灼熱、嘔吐、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎。布洛芬引起的胃與十二指腸出血通常是無痛的，但是會引起大便出血和導致持續的缺鐵性貧血。?

解決方案?

本發明涉及帶有正電荷的新型布洛芬前藥以及它們的醫療用途。這些前藥具有通式(1)“結構式1”的結構，結構式1如下所示：?