[發明專利]新型吡唑-4-甲酸酯及合成方法

在審

• 申請號: 201310738278.4
• 申請日: 2013-12-30
• 公開（公告）號: CN103739590A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 張磊
• 申請（專利權）人: 張磊
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

[技術領域]：

本發明屬于藥物中間體制備技術領域，具體涉及一種新型吡唑-4-甲酸酯及合成方法。

[背景技術]：

吡唑類化合物是一類具有生物活性的小分子，在藥物研發中具有很重要的興趣，酒石酸唑吡坦，吡唑百克敏等都含有吡唑結構。含吡唑環結構的化合物對IL-2、IL-4、IL-5、Hsp90、TrkA激酶、Xa因子、蛋白激酶等具有擬制作用，對sGC等具有激活作用，對P13激酶、CCR-3、CCR-5、糖異生化等具有調節作用。

吡唑類化合物也是重要的醫藥與農藥中間體，對于新型吡唑化合物的設計與合成的努力一直在不斷地進行。

基于對吡唑類藥物開發的興趣和開發具有生物活性的吡唑類化合物的需要，我們對設計了一種新型吡唑-4-甲酸酯，對其合成方法進行了研究，并開發了一種有效的合成方法。

[發明內容]：

本發明設計了一種新型吡唑-4-甲酸酯：1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1-Piperidin-4-y1-1H-pyrazole-4-carboxylic?acid?methyl?ester)，1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1-Piperidin-4-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic?acid?ethyl?ester)，其結構式為：

1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯：

1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：

本發明開發了一種合成1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-甲酸酯的簡便有效地方法，所述的合成路線為：

(1)從市場易得到的1-Boc-4-羥基哌啶(1-Boc-4-hydroxypiperidine)1開始，與1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1H-Pyrazole-4-carboxylic?acid?methyl?ester)2a或1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1H-Pyrazole-4-carboxylic?acid?ethyl?ester)2b在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦存在下進行Mitsunobu反應，生成化合物3a或3b。

(2)3a或3b在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中攪拌，脫去Boc保護集團生成三氟乙酸鹽4a或4b。

(3)3a或3b在氯化氫的甲醇、乙醚或乙酸乙酯溶液中攪拌，脫去Boc保護集團生成鹽酸鹽4c或4d。

(4)4a、4b、4c或4d在弱堿性條件下中和處理得到目標產物5a或5b。

本發明設計并首次合成了新型吡唑類化合物5a、5b，以及其對應的三氟乙酸鹽4a、4b，鹽酸鹽4c、4d，均為首次報道。所使用原料市場上易得、價格便宜，反應條件溫和、易操作、易放大，收率高，使規模化工業化生產成為可能。

本發明中描述的新型吡唑類化合物可以作為新型吡唑類化合物合成砌塊、新型吡唑類醫藥研發重要中間體。

[具體實施方式]：

3a、3b的制備

通用反應式為：

通用操作步驟：在氮氣保護下，將1-Boc-4-羥基哌啶1(2.01g)和1當量的1H-吡唑-4-甲酸甲酯2a或1H-吡唑-4-甲酸乙酯2b溶于無水四氫呋喃(5-100ml)，冰浴冷卻下加入1.2當量的三苯基膦和1.2當量的偶氮二甲酸二乙酯，混合液于室溫攪拌2-12小時，TLC顯示原料消失。加入水及乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取，有機相合并后用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后旋轉蒸發去除溶劑。粗產物用快速硅膠柱分離純化得到產物3a或3b(1g)。

4a、4b的制備

通用反應式為：

通用操作步驟：上述產物3a或3b溶于二氯甲烷(1-10ml)，滴加三氟乙酸(1-10ml)。混合液室溫攪拌1小時，TLC顯示原料完全消失。旋轉蒸發至干燥，殘留物加乙醚或叔丁基甲基醚攪拌，固體過濾，乙醚或叔丁基甲基醚洗滌，真空干燥得到白色粉末狀產物4a或4b(0.9-1g)。

4c、4d的制備

通用反應式為：

通用操作步驟：上述產物3a或3b溶于甲醇或乙酸乙酯中(5-100ml)，加入氯化氫甲醇溶液、氯化氫乙醚溶液或氯化氫乙酸乙酯溶液(1-10ml)。混合液室溫攪拌一小時，TLC顯示原料消失。旋轉蒸發至干燥，殘留物加乙醚或叔丁基甲基醚攪拌，固體過濾，乙醚或叔丁基甲基醚洗滌，真空干燥得到白色粉末狀產物4c或4d(0.8g)。

5a、5b的制備

通用反應式為：

通用操作步驟：將上述三氟乙酸鹽4a或4b，或鹽酸鹽4c或4d溶于少量去離子水中，加入飽和碳酸鈉或碳酸氫鈉溶液至pH=8-9，得到的溶液用C18反相硅膠柱純化，去離子水／甲醇淋洗，收集紫外吸收部分，冷凍干燥，得到5a或5b白色固體(0.4-0.5g)。