[發明專利]新的抗變態反應的苯并環庚并噻吩類化合物

無效

• 申請號: 201310737758.9
• 申請日: 2013-12-28
• 公開（公告）號: CN103724334A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 張惠琳
• 申請（專利權）人: 張惠琳
• 主分類號: C07D409/14
• 分類號: C07D409/14;A61K31/444;A61P37/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.新的抗變態反應的苯并環庚并噻吩類化合物符合式I的特征：?

式?I?

或其藥學上可接受的鹽、?溶劑化物或前藥，其中:?

R1各自獨立為羥基、甲基、乙基、乙烯基、甲醇基、乙醇基；R2是吡啶環；?

R3各自獨立地是氫、?鹵素、?0H、甲基、乙基、乙烯基、甲醇基、乙醇基；

鹽基各自獨立為藥學上可接受的堿基、酸根。

2.根據權利要求1，所述的R1優選為甲基、甲醇基；R3優選為優化選擇氫、0H、甲基；堿基可以是0H；酸根來源于鹽酸、硫酸、磷酸、富馬酸、醋酸、草酸、甲磺酸、乳酸、馬來酸、硬脂酸、葡萄糖酸。

3.根據權利要求1，所述的苯并環庚并噻吩類化合物與藥學可接受的輔料組成組合物，制備成具有治療變態反應疾病或障礙上的應用的劑型,?所述的劑型包括藥學上可接受的顆粒劑、混懸劑、口服液、滴鼻劑、片劑、膠囊、分散片、緩釋片、緩釋膠囊、氣霧劑、吸入劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑;所述的變態反應疾病或障礙包括：過敏反應、藥物超敏反應、皮膚變應性、濕疹、變應性鼻炎、蕁麻疹、特應性皮炎、干眼病、變應性接觸性變態反應、?食物超敏反應、變應性結膜炎、昆蟲毒液變態反應、支氣管哮喘、變應性哮喘、內源性哮喘、職業性哮喘、異位性哮喘、急性呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性肺疾病。

4.?根據權利要求3，所述的組合物是由式I所表述的苯并環庚并噻吟衍生化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或前藥與藥學可接受的輔料組成。

5.根據權利要求3，所述的式I苯并環庚并噻吟衍生化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或前藥的劑量范圍為0.0001-?1mg/千克體重/天。

6.根據權利要求1的所述的化合物,具有下述結構式:?

稱為化合物A,其合成方法采用常規的合成方法獲得：通過在氯仿和四氯化碳的溶劑混合物中用?NBS和?AIBN處理?3,5-二甲基吡啶獲得化合物3-溴甲基-5-甲基-吡啶;酮替芬與?3-溴甲基-5-甲基-吡啶的烷基化得到4-[1-甲基-(5-曱基-吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亞基]-4,9-二氫?-1-硫雜-苯并[f]?奠-10-酮，與富馬酸反應達到富馬酸鹽。

7.根據權利要求6所述的化合物,其特征在于,合成化合物A：4-[1-甲基-(5-曱基-吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亞基]-4,9-二氫?-1-硫雜-苯并[f]?奠-10-酮,?

通過在氯仿和四氯化碳的溶劑混合物中用?NBS和?AIBN處理?3,5-二甲基吡啶?(1)獲得化合物3-溴甲基-5-甲基-吡啶(2);酮替芬（3）與?3-溴甲基-5-甲基-吡啶?(2)的烷基化得到4-[1-甲基-(5-曱基-吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亞基]-4,9-二氫?-1-硫雜-苯并[f]?奠-10-酮(4)，化合物（4）與富馬酸反應達到富馬酸鹽（5）。

8.根據權利要求3，所述的化合物A片劑的制備（1000片）:

化合物A?3g、微晶纖維素?30g、乳糖?700g?、硬脂酸鈣?20g?、色素?300mg?;將活性成分(化合物A)與乳糖及纖維素混合直至形成均一性混合物，加入色淀并進一步混合，最后混入硬脂酸鈣，并采用一定規格的淺凹沖模將所得混合物壓制成片劑;可以通過改變活性成分對賦形劑或對片劑最終重量的比率而制備其它規格的片劑。

9.根據權利要求3，所述的化合物A緩釋膠囊的制備:

將化合物A與乳糖、微晶纖維素等量遞加的方式混合均勻，再用水制成軟材，用擠出滾圓法制備成20-30目的帶藥丸芯；將一定量的滑石粉加入水中攪拌分散均勻，再加入尤特奇NE30D使其充分分散，再攪拌45min，備用;

將帶藥丸芯放入流化床中，調節各種參數，使丸芯充分處于流化狀態，均勻噴入備用包衣液，使丸芯增重6%-8%;

包衣完成后停止噴霧，并將流化床氣流溫度調節至50度，并保持45-60min，熟化后的微丸按照一定的劑量填充即得;所得到的藥物應符合《中國藥典》（2010版）附錄中緩釋制劑的相關要求。