[發明專利]一種生產高純度甘露六煙酯的方法

有效

• 申請號: 201310737093.1
• 申請日: 2013-12-27
• 公開（公告）號: CN103819399A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 岳濱;王艷
• 申請（專利權）人: 青島首和金海制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80;C07D213/803
• 代理公司: 廣州市紅荔專利代理有限公司 44214
• 代理人: 張文

技術領域

?本發明涉及醫藥領域，更具體而言是指一種生產高純度甘露六煙酯的方法。

背景技術

甘露六煙酯又名甘露醇煙酸酯?,?化學名稱為六吡啶-3-羧酸己六醇酯，英文名稱為Mannitol?nicotinate?分子式:C₄₂H₃₂N₆O₁₂。甘露六煙酯分子量為812，結構對稱，其結構式如下：

甘露六煙酯是從海藻中提取的有效成分甘露醇與煙酸的化合物。該藥的主要作用是脫水、擴張周圍血管、改善微循環、?降血脂及降低血液粘度?。甘露六煙酯目前主要用作高血脂、高血壓的輔助治療，通過臨床反饋發現，其有很明顯的降壓作用，特別是降低患者的舒張壓，而且目前臨床缺少能夠有效降低舒張壓的藥物。

目前有的甘露六煙酯現有生產工藝是將煙酸、催化量吡啶和大幅過量的氯化亞砜反應，然后蒸餾去除過量氯化亞砜、分離提純得到中間體煙酰氯鹽酸鹽，再加入甘露醇進行反應，分離得到甘露六煙酯粗品；再于大量溶劑?N,N-?二甲基甲酰胺中脫色過濾，濾液減壓濃縮得到甘露六煙酯精品。我公司使用三氯氧磷作為氯化劑，大大減少了氯化劑的用量，提高氯化劑利用率，改善生產現場環境。在精制過程中避免使用二類溶劑N,N-二甲基甲酰胺，而使用醇類溶劑，作為原料藥的生產較為安全。通過添加醇類溶劑經過多次精制可提高產品純度。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種能提高得率和純度的高純度甘露六煙酯的方法。

為了實現上述目的，本發明采用了如下的技術方案：

步驟1）煙酸氯酯化：煙酸與三氯氧磷在溶劑環境下反應生成氯酯化煙酸。

????

步驟2）甘露醇酯化：控制甘露醇及氯酯化煙酸的摩爾比使甘露醇與氯酯化煙酸反應，生成甘露六煙酯的粗品。

?

步驟3）脫色：按粗品折干計算,在脫色罐內加5-20份（優選16份）1%-10%（優選3.50%）的稀酸（硫酸、鹽酸、醋酸等，優選硫酸）,攪拌冷卻至20℃以下。投入粗品，攪至溶解,加入1-10份醇（異丙醇、甲醇、乙醇等，優選乙醇）。加入溶劑量1%-3%活性炭，控制溫度10-50℃（優選20-22℃），脫色0.5-4小時（優選1小時）。脫色結束后，壓濾回流至濾液澄清，方可壓入結晶罐。濾畢，純化水洗炭，洗炭水一并壓入結晶罐內。待脫色崗位壓完后，開攪拌，控制溫度10-50℃（優選20-22℃），滴加事先配好的1%-10%（優選3.5%）的堿性溶液（氨水、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等強堿或弱堿，優選氨水）中和結晶,待料液顏色逐漸變白時,放慢加堿性溶液的速度,測PH,調節pH-3-7（優選4.5-5.0）,停止加堿性溶液,5分鐘后,復測PH不變時,即為中和終點。出料離心。用純化水洗料2-5次（優選3次），每次用水30-80L（優選50L），收集固體，備用。

步驟4）精制，該步驟在30萬級潔凈區內進行，且物質加入量均以重量（粗品折干重量）份數計：

S1、第一次精制：結晶罐中加入5-20份（優選15份）1%-10%（優選3.50%）的稀酸（硫酸、鹽酸、醋酸等，優選硫酸），加入步驟3）得到的固體中；攪拌，降溫至-50-30℃（優選0-5℃），加入5-25份（優選17份）醇（異丙醇、甲醇、乙醇等，優選異丙醇），-50-30℃（優選0-5℃）保溫10min-4h（優選40min），離心分離，收集晶體，備用；

S2、第二次精制：結晶罐中加入1-10份（優選4-5份）1%-10%（優選3.50%）的稀酸（硫酸、鹽酸、醋酸等，優選硫酸），冷卻至-50-30℃（優選0-5℃），投入S1中得到的晶體，攪拌至溶解，并補充純化水1-20份（優選2.5份或11份），然后加入加入5-25份（優選8.5份或17份）醇（異丙醇、甲醇、乙醇等，優選異丙醇），-50-30℃（優選0-5℃）保溫10min-4h（優選40min），離心分離，收集晶體，備用；