[發(fā)明專利]新型氨基酸衍生物、其制備方法和治療用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310736987.9
• 申請日: 2009-05-13
• 公開（公告）號(hào): CN103739531A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M-C·富尼耶-扎武斯基;H·波拉斯;B·羅克
• 申請（專利權(quán)）人: 領(lǐng)先藥物公司
• 主分類號(hào): C07C323/60
• 分類號(hào): C07C323/60;C07C323/65;A61K31/223;A61P25/24;A61P25/00;A61P25/04;A61P29/00;A61P25/30
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本申請是申請?zhí)枮?00980116831.2，申請日為2009年5月13日，發(fā)明名稱為“新型氨基酸衍生物、其制備方法和治療用途”的中國專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有延長作用的新型腦啡肽酶和氨肽酶N的混合抑制劑。

背景技術(shù)

已知腦啡肽-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met和Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-為μ和δ阿片樣受體的內(nèi)源性配體，其定位(Waksman等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,83,1523-1527)和功能不同：μ受體實(shí)質(zhì)上涉及疼痛脈沖的遞送，δ受體實(shí)質(zhì)上涉及情緒和適應(yīng)行為的調(diào)節(jié)，特別是對應(yīng)激的調(diào)節(jié)(見Noble?et?Roques,2007,Expert?Opin.Ther.Targets,11,145-159)，(Jutkiewicz等人,2006,Eur.J.Pharmacol.,531,151-159)。

因?yàn)檫@些肽通過兩種酶的快速分解代謝，所以外源性腦啡肽的側(cè)腦室給藥誘導(dǎo)短暫止痛反應(yīng)，所述兩種酶為裂解腦啡肽的Gly³-Phe⁴鍵的腦啡肽酶(NEP,E.C.3.4.24.11)和釋放N-末端酪氨酸的氨肽酶N(APN,E.C.3.4.11.2)(見Roques等人,1993,Pharmacol.Rev.45,88-146)。

已知這兩種酶的混合抑制劑能完全保護(hù)內(nèi)源性腦啡肽免于它們的酶催降解，顯示腦啡肽的藥理活性，特別是腦啡肽的止痛和抗抑郁活性。如現(xiàn)有技術(shù)所述，這兩種酶活性的混合抑制劑是具有氧肟酸鹽官能團(tuán)的化合物(FR2?518?088和FR2?605?004)、胺膦化合物(FR2?755?135和FR2?777?780)和氨基酸衍生物(FR2?651?229和WO2007/048787)。就具有氧肟酸鹽官能團(tuán)的化合物而言，經(jīng)側(cè)腦室途徑給藥后觀察到良好的體外和體內(nèi)活性(Eur.J.Pharmacol.102,(1984),525-528;Eur.J.Pharmacol.,165,(1989),199-207;Eur.J.Pharmacol.,192,(1991),253-262)；在關(guān)節(jié)炎大鼠模型中靜脈給藥(iv)后也能顯示出顯著的活性(Brain?Research,497,(1989),94-101)。就在專利申請F(tuán)R2651229描述中的磷化氫衍生物和氨基酸衍生物而言，當(dāng)研究的分子溶解于油、乙醇和水混合物時(shí)，經(jīng)靜脈途徑給藥后顯示出良好的體內(nèi)活性(J.Med.Chem.,43,(2000),1398-1408;J.Med.Chem.,44,(2001),3523-3530;J.Pharm.Exp.Ther.,261,(1992),181-190)。專利申請WO2007/048787描述的氨基酸衍生物是溶于水介質(zhì)的混合抑制劑，其以與給予人類相配的劑量，經(jīng)靜脈途徑和經(jīng)口服途徑給予試驗(yàn)動(dòng)物后具有止痛性質(zhì)。不幸地，這些分子在動(dòng)物疼痛模型中作用期短(大約40分鐘)，最大值在大約10分鐘，15-30分鐘后返回正常水平，如果在人類中也具有相同順序的作用期，可能代表治療用途上的重大障礙。

應(yīng)記得作用期是在作用位點(diǎn)，包含在藥物中的活性成分產(chǎn)生出其治療或預(yù)防作用的時(shí)間。然后其被生物體消除。

為了改善這些分子的作用期，對它們的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新型水溶性化合物，該化合物能同時(shí)抑制導(dǎo)致腦啡肽降解的兩種酶活性，并且給藥后，尤其是經(jīng)靜脈途徑或經(jīng)口服途徑，能表達(dá)在中樞和外周試驗(yàn)的藥理學(xué)性質(zhì)，對于該化合物，對試驗(yàn)動(dòng)物的作用期等于或長于120分鐘。

因此，所述新型化合物具有嗎啡物質(zhì)的性質(zhì)(特別是止痛)，對行為的有益作用(降低疼痛的情緒成分和抗抑郁的反應(yīng))和外周(止瀉、止咳、抗炎)作用，而不具有其主要的缺點(diǎn)(耐受、身體和精神成癮、呼吸抑制、便秘、惡心等等......)。

進(jìn)一步，對于炎癥、神經(jīng)原性和神經(jīng)病理性疼痛，外周成分是顯著的，并且本發(fā)明的化合物減輕、甚至消除傷害性疼痛，尤其是經(jīng)口服途徑施用，沒有本發(fā)明的化合物，傷害性疼痛將被迫出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。以前通過使用拮抗劑——甲縮醛氧(不能進(jìn)入大腦)證明了這個(gè)非常有趣但意想不到的結(jié)果(Milne?R.J.等人(1990)Neuroscience?Lett.114,259-264)。這完全降低由本發(fā)明化合物刺激大腦阿片樣受體引起的所有作用，不改變所述化合物對這些疼痛，特別是神經(jīng)原性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、神經(jīng)炎性疼痛和傷害性疼痛的止痛作用。