[發明專利]一種米鉑脂質體及其制備方法

無效

• 申請號: 201310732995.6
• 申請日: 2013-12-27
• 公開（公告）號: CN103735509A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 張曉航;黃琳鳳;戴杰
• 申請（專利權）人: 上海新亞藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/282;A61K9/19;A61P35/00;A61J3/00
• 代理公司: 上海東亞專利商標代理有限公司 31208
• 代理人: 董梅

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及用于治療癌癥的一種米鉑脂質體及其制備方法。

背景技術

鉑類抗癌藥物作為抗癌藥物中的一員，在癌癥化療中有著廣泛的應用。繼第一代鉑類藥物順鉑（cisplatin）和第二代鉑類藥物卡鉑（carboplatin）成功上市以來，先后又有第三代鉑類藥物奧沙利鉑（oxaliplatin）和新一代的奈達鉑（nedaplatin），舒鉑（sunplatin）和洛鉑（lobaplatin）批準上市。順鉑在食道癌，非小細胞肺癌等18種癌癥中被推薦為首選藥物；卡鉑除作為非小細胞肺癌，肝胚細胞瘤等5種癌癥的首選治療藥物外，還可作為膀胱癌，子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物；奧沙利鉑對大腸癌，非小細胞肺癌，卵巢癌及乳腺癌等多種腫瘤細胞株，包括對順鉑和卡鉑耐藥株均有顯著的抑制作用；奈達鉑對頭頸部癌，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，食道癌，膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌具有較好療效；舒鉑適用于胃癌、小細胞肺癌、頭勁部癌、結腸直腸癌、子宮癌等；洛鉑適用于乳腺癌、小細胞肺癌、慢性粒細胞白血病。

米鉑（Miriplatin?）

化學式：C₃₄H₆₈N₂O₄Pt?

化學名：順[((1R,2R)-1,2-環己二胺-N,N')二(十四烷酰氧基)]合鉑（(SP-4-2)-[(1R,2R)-1,2-Cyclohexanediamine-kappaN,kappaN'])bis(myristato-kappaO)platinum(II)）

分子量：764.02

結構式：

米鉑為脂溶性鉑類金屬絡合物，是大日本住友制藥株式會社開發的脂溶性鉑復合物抗癌藥，于2009年10月獲得日本厚生勞動省批準，用于治療肝細胞癌，本品專用混懸液已于2009年8月獲得批準，2010年1月，米鉑及專用混懸液上市銷售。該復合物與碘化罌粟子油脂肪酸乙酯的親和性高，能穩定溶于碘化罌粟子油脂肪酸乙酯構成緩釋藥物，經肝動脈給藥后選擇性地、長時間滯留在癌癥部位，緩慢地釋放藥物，米鉑與DNA鏈交聯阻斷其復制和轉錄，而抑制癌細胞增殖，其抗癌效果出色。

然而，鉑類抗癌藥物是細胞毒性化合物，對癌細胞缺乏特異性和選擇性，它在病灶殺滅癌細胞的同時，也殺傷體內增殖旺盛的正常細胞和某些特定類型的細胞，產生嚴重的毒副作用。因此，臨床使用過程中，應降低鉑類抗癌藥物的毒副作用，提高療效和克服耐藥性。而脂質體是目前最成熟的靶向給藥體系，能有效提高藥物穩定性、降低毒性、減輕變態反應及免疫反應、改變藥物體內分布、延緩釋放、降低體內消除速度。

脂質體（liposome）是一種人工膜。在水中磷脂分子親水頭部插入水中，脂質體疏水尾部伸向空氣，攪動后形成雙層脂分子的球形脂質體，直徑25～1000nm不等。脂質體用于制備藥物中，利用脂質體可以和細胞膜融合的特點，將藥物送入細胞內部。其生物學定義為：當兩性分子如磷脂和鞘脂分散于水相時，分子的疏水尾部傾向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結構的封閉囊泡，稱為脂質體。其藥劑學定義?脂質體?(liposome):?系指將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊體。

本發明涉及米鉑脂質體、脂質體前體及其制備方法，主要采用被動載藥方法制備脂質體，有益于大工業化生產，降低成本。

發明內容

本發明的目的在于提供一種米鉑脂質體。在米鉑混懸劑及凍干粉針劑的基礎上，緩解抗腫瘤藥物的穩定性、各毒性反應及副作用。

本發明的再一目的在于：提供一種米鉑脂質體前體。

本發明的另一目的在于：提供所述的米鉑脂質體的制備方法。

本發明的又一目的在于：提供所述的米鉑脂質體前體的制備方法。

本發明目的通過下述技術方案實現：一種米鉑脂質體，由包括米帕、磷脂、膽固醇、有機溶劑及緩沖液體系制得，其中，所述的磷脂選自蛋黃卵磷脂，氫化蛋黃卵磷脂，大豆卵磷脂，氫化大豆卵磷脂，鞘磷脂，磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿，二硬酯酰磷脂酰膽堿，二油酰磷脂酰膽堿，二月桂酰磷脂酰膽堿中的一種或幾種；按配方量將米帕、磷脂、膽固醇溶解于有機溶劑中獲得油相；所述的緩沖液體系作為水相，油水相二相的體積比為1：20～1：60；所述米帕、磷脂、膽固醇之間重量比為：磷脂和膽固醇的重量比為4：1～8：1；磷脂與米鉑的重量比為8：1～20：1。