[發明專利]一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸的制備方法

有效

• 申請號: 201310732697.7
• 申請日: 2013-12-27
• 公開（公告）號: CN103664845A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 林開朝;莫國寧;薛海鵬;閔雄
• 申請（專利權）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學合成領域，具體涉及一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸的制備方法。?

背景技術

Polo樣激酶(Polo-like?kinase,?Plk)是一類結構和功能均高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它們參與細胞周期不同階段的精密調節。Plks家族成員較多，包括Plk1、Plk2?(又稱為Snk)、Plk3?(又稱為Fnk或Prk)?和Plk4?(又稱為Sak)，它們在細胞周期各個時相的調控中均發揮著至關重要的作用。Plk1在多種腫瘤，如乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、胰腺癌、肺癌、子宮內膜癌、腦腫瘤、皮膚癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、前列腺癌等多種腫瘤細胞中均高度表達，其過度表達是腫瘤不良預后的標志之一，因此腫瘤醫學不斷對其研究和對癌癥的診斷和治療。?

???抑制與疾病相關的蛋白激酶，阻斷并破壞腫瘤細胞的信號傳遞，可通過多種方法來實現，但由于合成的反義寡核苷酸易受核酶的攻擊而降解，RNA干擾技術存在安全性、穩定性和脫靶效應等問題，因此新藥研發人員嘗試從有機合成小分子或天然產物中篩選Plk1的化學小分子抑制劑。近年來，以Plks為靶標尋找新的抗腫瘤小分子抑制劑，是抗腫瘤新藥的研發熱點之一。迄今為止，已發現幾十種Plk1抑制劑，如Rigosertib?(ON-01910)、Volasertib?(BI-6727)、BI-2536、MLN-0905、HMN-214、GSK-461364和RO-3280等，這些小分子抑制劑基本上都是通過與腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）競爭性或非競爭性結合來抑制Plk1活性，多數已進入臨床試驗階段。?

上海恒瑞醫藥有限公司在其專利（CN102020643A，US2012/0184543A1，EP2481739A1）公開的系列二氫喋啶酮類衍生物可望開發成為一種Plk激酶抑制劑類新藥，這些系列化合物的通式（II）為：?

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（II）

其中的大部分二氫苯并呋喃結構是由關鍵中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯或其水解物7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸（I）來構建：

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（I）

其專利的制備（I）是采用3-羥基-4-硝基苯甲酸為原料，通過在羥基上烷基化、克萊森重排、臭氧化關環等反應來達到，合成路線如下式所示：

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???????????????????????????????????????????????????????????（I）

???該合成路線較長，其中多步反應需過硅膠柱層析純化，操作繁瑣，不利于工業化操作，克萊森重排一步需要190℃高溫條件，而臭氧化關環一步需要在-78℃低溫下，反應條件苛刻，工藝復雜，總收率較低，成本較高。

發明內容

本發明的目的在于提供一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸的制備方法，該方法操作簡化、成本低廉、適合工業化生產的制備方法。?

為了實現上述目的，本發明所解決的技術問題采用以下技術方案來實現：?

????一種Plk激酶抑制劑藥物中間體為7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸（I），其化學結構式為：

?

（I）

中間體（I）的制備方法，包括如下步驟：

(1)以3-羥基-4-硝基苯甲酸為起始原料放在甲醇溶液中，加入濃硫酸作催化劑，加熱回流進行酯化反應，制備得到3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯，反應方程式為：

???

(2)?由步驟(1)得到的3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯溶于非質子溶劑，在堿縛酸劑和高溫的條件下，與2-鹵乙醛或2-鹵縮乙醛進行縮合反應，制備得到2-(6-硝基-3-甲氧羰基苯氧基)乙醛或縮乙醛類化合物，反應方程式為：

?

式中，X為氯或溴；R為H、C1-C4直鏈烷基或支鏈烷基；

(3)?由步驟(2)得到的2-(6-硝基-3-甲氧羰基苯氧基)乙醛或縮乙醛類化合物在有機溶劑中和質子酸或Lewis酸催化下，進行傅克反應，關環得7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯，反應方程式為：

?

式中，R為H、C1-C4直鏈烷基或支鏈烷基，優選H、甲基或乙基；

(4)?由步驟(3)得到的7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯進行催化氫化還原反應，制備得到7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯，反應方程式為：

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