[發(fā)明專利]一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310732697.7
• 申請(qǐng)日: 2013-12-27
• 公開（公告）號(hào): CN103664845A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林開朝;莫國(guó)寧;薛海鵬;閔雄
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/79
• 分類號(hào): C07D307/79
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸的制備方法。?

背景技術(shù)

Polo樣激酶(Polo-like?kinase,?Plk)是一類結(jié)構(gòu)和功能均高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它們參與細(xì)胞周期不同階段的精密調(diào)節(jié)。Plks家族成員較多，包括Plk1、Plk2?(又稱為Snk)、Plk3?(又稱為Fnk或Prk)?和Plk4?(又稱為Sak)，它們?cè)诩?xì)胞周期各個(gè)時(shí)相的調(diào)控中均發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Plk1在多種腫瘤，如乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、腦腫瘤、皮膚癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中均高度表達(dá)，其過度表達(dá)是腫瘤不良預(yù)后的標(biāo)志之一，因此腫瘤醫(yī)學(xué)不斷對(duì)其研究和對(duì)癌癥的診斷和治療。?

???抑制與疾病相關(guān)的蛋白激酶，阻斷并破壞腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳遞，可通過多種方法來實(shí)現(xiàn)，但由于合成的反義寡核苷酸易受核酶的攻擊而降解，RNA干擾技術(shù)存在安全性、穩(wěn)定性和脫靶效應(yīng)等問題，因此新藥研發(fā)人員嘗試從有機(jī)合成小分子或天然產(chǎn)物中篩選Plk1的化學(xué)小分子抑制劑。近年來，以Plks為靶標(biāo)尋找新的抗腫瘤小分子抑制劑，是抗腫瘤新藥的研發(fā)熱點(diǎn)之一。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)幾十種Plk1抑制劑，如Rigosertib?(ON-01910)、Volasertib?(BI-6727)、BI-2536、MLN-0905、HMN-214、GSK-461364和RO-3280等，這些小分子抑制劑基本上都是通過與腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來抑制Plk1活性，多數(shù)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。?

上海恒瑞醫(yī)藥有限公司在其專利（CN102020643A，US2012/0184543A1，EP2481739A1）公開的系列二氫喋啶酮類衍生物可望開發(fā)成為一種Plk激酶抑制劑類新藥，這些系列化合物的通式（II）為：?

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（II）

其中的大部分二氫苯并呋喃結(jié)構(gòu)是由關(guān)鍵中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯或其水解物7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸（I）來構(gòu)建：

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（I）

其專利的制備（I）是采用3-羥基-4-硝基苯甲酸為原料，通過在羥基上烷基化、克萊森重排、臭氧化關(guān)環(huán)等反應(yīng)來達(dá)到，合成路線如下式所示：

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???????????????????????????????????????????????????????????（I）

???該合成路線較長(zhǎng)，其中多步反應(yīng)需過硅膠柱層析純化，操作繁瑣，不利于工業(yè)化操作，克萊森重排一步需要190℃高溫條件，而臭氧化關(guān)環(huán)一步需要在-78℃低溫下，反應(yīng)條件苛刻，工藝復(fù)雜，總收率較低，成本較高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸的制備方法，該方法操作簡(jiǎn)化、成本低廉、適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。?

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：?

????一種Plk激酶抑制劑藥物中間體為7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸（I），其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

?

（I）

中間體（I）的制備方法，包括如下步驟：

(1)以3-羥基-4-硝基苯甲酸為起始原料放在甲醇溶液中，加入濃硫酸作催化劑，加熱回流進(jìn)行酯化反應(yīng)，制備得到3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯，反應(yīng)方程式為：

???

(2)?由步驟(1)得到的3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯溶于非質(zhì)子溶劑，在堿縛酸劑和高溫的條件下，與2-鹵乙醛或2-鹵縮乙醛進(jìn)行縮合反應(yīng)，制備得到2-(6-硝基-3-甲氧羰基苯氧基)乙醛或縮乙醛類化合物，反應(yīng)方程式為：

?

式中，X為氯或溴；R為H、C1-C4直鏈烷基或支鏈烷基；

(3)?由步驟(2)得到的2-(6-硝基-3-甲氧羰基苯氧基)乙醛或縮乙醛類化合物在有機(jī)溶劑中和質(zhì)子酸或Lewis酸催化下，進(jìn)行傅克反應(yīng)，關(guān)環(huán)得7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯，反應(yīng)方程式為：

?

式中，R為H、C1-C4直鏈烷基或支鏈烷基，優(yōu)選H、甲基或乙基；

(4)?由步驟(3)得到的7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯進(jìn)行催化氫化還原反應(yīng)，制備得到7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯，反應(yīng)方程式為：

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