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[發明專利]一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸的制備方法有效

專利信息
申請號: 201310732697.7 申請日: 2013-12-27
公開(公告)號: CN103664845A 公開(公告)日: 2014-03-26
發明(設計)人: 林開朝;莫國寧;薛海鵬;閔雄 申請(專利權)人: 湖南歐亞生物有限公司
主分類號: C07D307/79 分類號: C07D307/79
代理公司: 暫無信息 代理人: 暫無信息
地址: 410331 湖南省*** 國省代碼: 湖南;43
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摘要:
搜索關鍵詞: 一種 plk 激酶 抑制劑 藥物 中間體 氨基 二氫苯 呋喃 甲酸 制備 方法
【說明書】:

技術領域

本發明屬于藥物化學合成領域,具體涉及一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸的制備方法。?

背景技術

Polo樣激酶(Polo-like?kinase,?Plk)是一類結構和功能均高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,它們參與細胞周期不同階段的精密調節。Plks家族成員較多,包括Plk1、Plk2?(又稱為Snk)、Plk3?(又稱為Fnk或Prk)?和Plk4?(又稱為Sak),它們在細胞周期各個時相的調控中均發揮著至關重要的作用。Plk1在多種腫瘤,如乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、胰腺癌、肺癌、子宮內膜癌、腦腫瘤、皮膚癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、前列腺癌等多種腫瘤細胞中均高度表達,其過度表達是腫瘤不良預后的標志之一,因此腫瘤醫學不斷對其研究和對癌癥的診斷和治療。?

???抑制與疾病相關的蛋白激酶,阻斷并破壞腫瘤細胞的信號傳遞,可通過多種方法來實現,但由于合成的反義寡核苷酸易受核酶的攻擊而降解,RNA干擾技術存在安全性、穩定性和脫靶效應等問題,因此新藥研發人員嘗試從有機合成小分子或天然產物中篩選Plk1的化學小分子抑制劑。近年來,以Plks為靶標尋找新的抗腫瘤小分子抑制劑,是抗腫瘤新藥的研發熱點之一。迄今為止,已發現幾十種Plk1抑制劑,如Rigosertib?(ON-01910)、Volasertib?(BI-6727)、BI-2536、MLN-0905、HMN-214、GSK-461364和RO-3280等,這些小分子抑制劑基本上都是通過與腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)競爭性或非競爭性結合來抑制Plk1活性,多數已進入臨床試驗階段。?

上海恒瑞醫藥有限公司在其專利(CN102020643A,US2012/0184543A1,EP2481739A1)公開的系列二氫喋啶酮類衍生物可望開發成為一種Plk激酶抑制劑類新藥,這些系列化合物的通式(II)為:?

??

(II)

其中的大部分二氫苯并呋喃結構是由關鍵中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯或其水解物7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸(I)來構建:

?

(I)

其專利的制備(I)是采用3-羥基-4-硝基苯甲酸為原料,通過在羥基上烷基化、克萊森重排、臭氧化關環等反應來達到,合成路線如下式所示:

?

???????????????????????????????????????????????????????????(I)

???該合成路線較長,其中多步反應需過硅膠柱層析純化,操作繁瑣,不利于工業化操作,克萊森重排一步需要190℃高溫條件,而臭氧化關環一步需要在-78℃低溫下,反應條件苛刻,工藝復雜,總收率較低,成本較高。

發明內容

本發明的目的在于提供一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸的制備方法,該方法操作簡化、成本低廉、適合工業化生產的制備方法。?

為了實現上述目的,本發明所解決的技術問題采用以下技術方案來實現:?

????一種Plk激酶抑制劑藥物中間體為7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸(I),其化學結構式為:

?

(I)

中間體(I)的制備方法,包括如下步驟:

(1)以3-羥基-4-硝基苯甲酸為起始原料放在甲醇溶液中,加入濃硫酸作催化劑,加熱回流進行酯化反應,制備得到3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯,反應方程式為:

???

(2)?由步驟(1)得到的3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯溶于非質子溶劑,在堿縛酸劑和高溫的條件下,與2-鹵乙醛或2-鹵縮乙醛進行縮合反應,制備得到2-(6-硝基-3-甲氧羰基苯氧基)乙醛或縮乙醛類化合物,反應方程式為:

?

式中,X為氯或溴;R為H、C1-C4直鏈烷基或支鏈烷基;

(3)?由步驟(2)得到的2-(6-硝基-3-甲氧羰基苯氧基)乙醛或縮乙醛類化合物在有機溶劑中和質子酸或Lewis酸催化下,進行傅克反應,關環得7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯,反應方程式為:

?

式中,R為H、C1-C4直鏈烷基或支鏈烷基,優選H、甲基或乙基;

(4)?由步驟(3)得到的7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯進行催化氫化還原反應,制備得到7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯,反應方程式為:

?

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