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[發(fā)明專利]一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸的制備方法有效

專利信息
申請(qǐng)?zhí)枺?/td> 201310732697.7 申請(qǐng)日: 2013-12-27
公開(公告)號(hào): CN103664845A 公開(公告)日: 2014-03-26
發(fā)明(設(shè)計(jì))人: 林開朝;莫國(guó)寧;薛海鵬;閔雄 申請(qǐng)(專利權(quán))人: 湖南歐亞生物有限公司
主分類號(hào): C07D307/79 分類號(hào): C07D307/79
代理公司: 暫無信息 代理人: 暫無信息
地址: 410331 湖南省*** 國(guó)省代碼: 湖南;43
權(quán)利要求書: 查看更多 說明書: 查看更多
摘要:
搜索關(guān)鍵詞: 一種 plk 激酶 抑制劑 藥物 中間體 氨基 二氫苯 呋喃 甲酸 制備 方法
【說明書】:

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域,具體涉及一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸的制備方法。?

背景技術(shù)

Polo樣激酶(Polo-like?kinase,?Plk)是一類結(jié)構(gòu)和功能均高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,它們參與細(xì)胞周期不同階段的精密調(diào)節(jié)。Plks家族成員較多,包括Plk1、Plk2?(又稱為Snk)、Plk3?(又稱為Fnk或Prk)?和Plk4?(又稱為Sak),它們?cè)诩?xì)胞周期各個(gè)時(shí)相的調(diào)控中均發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Plk1在多種腫瘤,如乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌、腦腫瘤、皮膚癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中均高度表達(dá),其過度表達(dá)是腫瘤不良預(yù)后的標(biāo)志之一,因此腫瘤醫(yī)學(xué)不斷對(duì)其研究和對(duì)癌癥的診斷和治療。?

???抑制與疾病相關(guān)的蛋白激酶,阻斷并破壞腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳遞,可通過多種方法來實(shí)現(xiàn),但由于合成的反義寡核苷酸易受核酶的攻擊而降解,RNA干擾技術(shù)存在安全性、穩(wěn)定性和脫靶效應(yīng)等問題,因此新藥研發(fā)人員嘗試從有機(jī)合成小分子或天然產(chǎn)物中篩選Plk1的化學(xué)小分子抑制劑。近年來,以Plks為靶標(biāo)尋找新的抗腫瘤小分子抑制劑,是抗腫瘤新藥的研發(fā)熱點(diǎn)之一。迄今為止,已發(fā)現(xiàn)幾十種Plk1抑制劑,如Rigosertib?(ON-01910)、Volasertib?(BI-6727)、BI-2536、MLN-0905、HMN-214、GSK-461364和RO-3280等,這些小分子抑制劑基本上都是通過與腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來抑制Plk1活性,多數(shù)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。?

上海恒瑞醫(yī)藥有限公司在其專利(CN102020643A,US2012/0184543A1,EP2481739A1)公開的系列二氫喋啶酮類衍生物可望開發(fā)成為一種Plk激酶抑制劑類新藥,這些系列化合物的通式(II)為:?

??

(II)

其中的大部分二氫苯并呋喃結(jié)構(gòu)是由關(guān)鍵中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯或其水解物7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸(I)來構(gòu)建:

?

(I)

其專利的制備(I)是采用3-羥基-4-硝基苯甲酸為原料,通過在羥基上烷基化、克萊森重排、臭氧化關(guān)環(huán)等反應(yīng)來達(dá)到,合成路線如下式所示:

?

???????????????????????????????????????????????????????????(I)

???該合成路線較長(zhǎng),其中多步反應(yīng)需過硅膠柱層析純化,操作繁瑣,不利于工業(yè)化操作,克萊森重排一步需要190℃高溫條件,而臭氧化關(guān)環(huán)一步需要在-78℃低溫下,反應(yīng)條件苛刻,工藝復(fù)雜,總收率較低,成本較高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸的制備方法,該方法操作簡(jiǎn)化、成本低廉、適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。?

為了實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明所解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn):?

????一種Plk激酶抑制劑藥物中間體為7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸(I),其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:

?

(I)

中間體(I)的制備方法,包括如下步驟:

(1)以3-羥基-4-硝基苯甲酸為起始原料放在甲醇溶液中,加入濃硫酸作催化劑,加熱回流進(jìn)行酯化反應(yīng),制備得到3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯,反應(yīng)方程式為:

???

(2)?由步驟(1)得到的3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯溶于非質(zhì)子溶劑,在堿縛酸劑和高溫的條件下,與2-鹵乙醛或2-鹵縮乙醛進(jìn)行縮合反應(yīng),制備得到2-(6-硝基-3-甲氧羰基苯氧基)乙醛或縮乙醛類化合物,反應(yīng)方程式為:

?

式中,X為氯或溴;R為H、C1-C4直鏈烷基或支鏈烷基;

(3)?由步驟(2)得到的2-(6-硝基-3-甲氧羰基苯氧基)乙醛或縮乙醛類化合物在有機(jī)溶劑中和質(zhì)子酸或Lewis酸催化下,進(jìn)行傅克反應(yīng),關(guān)環(huán)得7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯,反應(yīng)方程式為:

?

式中,R為H、C1-C4直鏈烷基或支鏈烷基,優(yōu)選H、甲基或乙基;

(4)?由步驟(3)得到的7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯進(jìn)行催化氫化還原反應(yīng),制備得到7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯,反應(yīng)方程式為:

?

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