[發明專利]一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸的制備方法

有效

• 申請號: 201310732697.7
• 申請日: 2013-12-27
• 公開（公告）號: CN103664845A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 林開朝;莫國寧;薛海鵬;閔雄
• 申請（專利權）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種Plk激酶抑制劑藥物中間體為7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸（I），其化學結構式為：

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（I）

其特征是，中間體（I）的制備方法，包括如下步驟：

(1)以3-羥基-4-硝基苯甲酸為起始原料放在甲醇溶液中，加入濃硫酸作催化劑，加熱回流進行酯化反應，制備得到3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯，反應方程式為：

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(2)?由步驟(1)得到的3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯溶于非質子溶劑，在堿縛酸劑和高溫的條件下，與2-鹵乙醛或2-鹵縮乙醛進行縮合反應，制備得到2-(6-硝基-3-甲氧羰基苯氧基)乙醛或縮乙醛類化合物，反應方程式為：

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式中，X為氯或溴；R為H、C1-C4直鏈烷基或支鏈烷基；

(3)?由步驟(2)得到的2-(6-硝基-3-甲氧羰基苯氧基)乙醛或縮乙醛類化合物在有機溶劑中和質子酸或Lewis酸催化下，進行傅克反應，關環得7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯，反應方程式為：

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式中，R為H、C1-C4直鏈烷基或支鏈烷基；

(4)?由步驟(3)得到的7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯進行催化氫化還原反應，制備得到7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯，反應方程式為：

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(5)?由步驟(4)得到的7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸甲酯進行水解反應，制備得到7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸（I），反應方程式為：

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?????????????????????????（I）。

2.根據權利要求1所述的一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸（I）的制備方法，其特征是，所述步驟(2)中2-鹵乙醛為2-氯乙醛或2-溴乙醛，2-鹵縮乙醛為2-氯乙醛或2-溴乙醛與甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇形成的縮醛；

非質子溶劑為N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；

縛酸劑堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰或有機胺類堿；

2-鹵乙醛或2-鹵縮乙醛的投料量為1.0~1.3當量（相對于3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯）；

縛酸劑堿的投料量為1.0~1.6當量（相對于3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯）；

反應溫度為50~160℃；

反應時間為4~24小時。

3.根據權利要求1所述的一種Plk激酶抑制劑藥物中間體7-氨基-2,3-二氫苯并呋喃-4-甲酸（I）的制備方法，其特征是，所述步驟(3)中有機溶劑為1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）、丙酮、甲基叔丁基醚或四氫呋喃；

質子酸催化劑為多聚磷酸（PPA）、磷酸/五氧化二磷混合物、濃硫酸、對甲基苯磺酸、三氟甲磺酸（TfOH）、2,4-二硝基苯磺酸、氨基磺酸或三[(三氟代甲基)磺酰基]甲烷；

Lewis酸催化劑為AlCl3、ZnCl2、TiCl4、SnCl4、FeCl3、MgCl2、CuCl2、Al2(SO4)3、Fe2(SO4)3、Zn(OAc)2、BF3-Et2O或三氟甲磺酸鹽；

質子酸或Lewis酸催化劑的投料量為1.0~10.0當量?[相對于2-(6-硝基-3-甲氧羰基苯氧基)乙醛或縮乙醛]；

反應溫度為40~100℃；

反應時間為2~16小時。