[發明專利]一種阿齊沙坦固體組合物的制備方法

無效

• 申請號: 201310731605.3
• 申請日: 2013-12-27
• 公開（公告）號: CN103705510A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 蔣玲敏;白杰;楊資偉;楊琰
• 申請（專利權）人: 華潤賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K31/4245
• 分類號: A61K31/4245;A61P9/12
• 代理公司: 北京紐樂康知識產權代理事務所 11210
• 代理人: 田磊

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種阿奇沙坦固體組合物的制備方法。

背景技術

阿齊沙坦是一款治療高血壓癥的血管緊張素II?受體拮抗劑藥物，多用于治療高血壓癥，也是目前唯一處于末期臨床的血管緊張素II?受體拮抗劑（沙坦類）藥物。該藥物由日本武田制藥公司在2012?年上市，其臨床階段的療效顯著。

阿齊沙坦屬于難溶性藥物，在水中的溶解度小于9μg/ml。藥物在體內的生物利用度受藥物的溶解影響很大。因此，在其制劑制備中，往往采用微粉化的阿奇沙坦微粒，粒徑控制在15μm以下。常規的減小顆粒尺寸的方法有機械法和噴霧干燥法。最常用的機械法是球磨粉碎和氣流粉碎，在粉碎過程中產生的摩擦力會使物料溫度升高，造成阿奇沙坦原料藥的降解雜質急劇增加；而噴霧干燥法需要高熱量的消耗，高溫揮去溶劑的同樣會導致阿奇沙坦原料藥的降解雜質急劇增加。如果采用以上降解雜質含量高的原料藥制備制劑，其貯存期將大大縮短，不利于制劑成本的控制。

為了減少微粉化過程中阿奇沙坦雜質急劇增加的問題，本技術領域需要提供一種有效的阿奇沙坦固體組合物制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種阿奇沙坦固體組合物的制備方法，保證阿奇沙坦原料藥（API）粒徑D₉₀小于15μm，有關物質與為微粉前幾乎無變化的，制備出有關物質含量低的阿奇沙坦制劑。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現：

一種阿奇沙坦固體組合物的制備方法，包括以下步驟：

1）將阿奇沙坦API（未微粉化）、粘合劑加水混合均勻，得混懸溶液Ⅰ；

2）將混懸溶液Ⅰ進行濕法粉碎，得混懸溶液Ⅱ；

3）將混懸溶液Ⅱ采用噴入的方式加入到藥物組合物的稀釋劑中，并干燥制備成阿奇沙坦藥物組合物的顆粒和粉末；以及

4）將顆粒和粉末制備成阿奇沙坦藥用最小劑量單位。

濕法粉碎的方式可以采用膠體磨研磨的方式，也可以采用高速攪拌珠磨的方式進行研磨粉碎，濕法研磨后阿奇沙坦粒徑D90小于15μm，濕法研磨采用低溫水循環冷卻降低研磨的溫度，循環水溫度小于10℃。其中高速攪拌珠磨的效率高，工業化生產方便，目前市面上能提供研發到生產的設備。

所述的粘合劑可以是聚維酮，西黃芪膠、卡波姆、羥丙甲纖維素、羥乙甲纖維素、羥丙基纖維素（HPC）、羥乙基纖維素、聚乙二醇6000（PEG6000），優選羥丙基纖維素和PEG6000。

采用一步制粒制備成的阿奇沙坦顆粒，可以灌裝成顆粒劑、膠囊劑，也可以壓片，包衣制備成薄膜衣片，阿奇沙坦藥用最小劑量單位，可以是片劑、膠囊、顆粒劑；優選片劑。

本發明的有益效果為：本發明解決了采常規粉碎方法制備阿奇沙坦微粒時，有關物質急劇增加的問題，有利于延長阿奇沙坦制劑的貯存效期。

具體實施方式

本發明通過下列實施例進一步更詳細加以說明，然而，下述實施例并不是為了對本發明范圍進行限制。

將阿齊沙坦API（原料藥）用氣流磨粉碎，用馬爾文激光粒度分析儀測定其粒度。將阿齊沙坦原料藥用機械剪切粉碎（低溫），用馬爾文激光粒度分析儀測定其粒度。將阿齊沙坦原料藥與PEG（聚乙二醇）6000、羥丙基纖維素加水混合均勻，采用高速攪拌珠磨機進行粉碎，用馬爾文激光粒度分析儀測定其粒度。粒度測定結果見附表1。粉碎前后有關物質測定結果見附表2。

附表1?阿奇沙坦API不同粉碎方式粒度測定結果