[發(fā)明專利]一種蘭索拉唑凍干粉針劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310730994.8
• 申請日: 2013-12-26
• 公開（公告）號: CN103705473A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設計）人: 姜斌;謝曉濤;李寶玉;龐茂平;王歡
• 申請（專利權）人: 山東博邁康藥物研究有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4439;A61K47/02;A61K47/26;A61P1/04;A61P31/04;A61P35/00
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技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，涉及一種凍干粉針劑的制備方法，更具體地說，本發(fā)明涉及的是一種蘭索拉唑凍干粉針劑的制備方法。

背景技術

蘭索拉唑(lansoprazole)，其化學名稱為：2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]-亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，結構式為：

蘭索拉唑由日本武田公司開發(fā)，是繼奧美拉唑鈉(Omeprazole)之后的新一代質子泵抑制劑類抗?jié)兯幬铮哂幸炙嶙饔脧姡瑫r間持久，特異性強等特點，臨床上用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征(胃泌素瘤)的治療，療效顯著，對幽門螺桿菌也有抑制作用。

蘭索拉唑在酸性條件下不穩(wěn)定，在胃酸中容易被破壞，不易制成片或膠囊等普通口服制劑。其水溶液對熱、氧均不穩(wěn)定，不能承受高溫滅菌，故不易制成注射液。因此臨床應用主要為注射用凍干制劑形式。由于本品不溶于水，制備成凍干制劑，需加入適宜的增溶劑或助溶劑，在現(xiàn)有公開的注射用蘭索拉唑凍干粉的制備方法中，主要是直接將蘭索拉唑與輔料：氫氧化鈉，葡甲胺，甘露醇直接混合，加水溶解，經(jīng)冷凍干燥而制成。然而，研制中發(fā)現(xiàn)，蘭索拉唑凍干后復溶容易產(chǎn)生可見異物，不溶性微粒檢查結果不合格等，特別是與臨床使用輸液進行配伍時，有大量細小微粒出現(xiàn)。美國及國內上市的蘭索拉唑凍干粉針劑的說明書中均提出臨床配伍使用時要加配1.2μm孔徑的過濾器來濾除上述細小微粒，但此方法沒有從根本上解決上述缺陷，如果直徑在5～20μm及以上的顆粒不被有效濾除而進入血液，可引起栓塞、形成靜脈炎、肉芽腫、過敏反應等，臨床應用風險較高，且給患者增加了經(jīng)濟負擔。

為解決蘭索拉唑凍干粉針劑復溶后的可見異物、不溶性微粒等問題，現(xiàn)有技術進行以下嘗試：

如CN200410036486中采用精氨酸為穩(wěn)定劑，乳糖為賦形劑，進行凍干處理。而精氨酸在堿性條件下不穩(wěn)定，容易分解，該發(fā)明采用了氫氧化鈉為助溶劑，其pH范圍高達11-12.5。該發(fā)明所制備藥品勢必會由于精氨酸的分解而不穩(wěn)定。

在CN200410065853中采用了大量的亞硫酸氫鈉為抗氧化劑，而由于亞硫酸氫鈉在我國沒有嚴格的質量標準，如此大量的使用具有較大的用藥安全隱患，因此也不利于該藥的推廣使用。其凍干為將藥液冷凍至-40～-35℃，冷凍5～7h，緩慢升溫后真空干燥20～30h，再升溫至10℃，干燥2～4h。然而在具體實施過程中又將藥液在-30～-25℃下冷凍2小時，且按照2～4℃/小時的速度升溫，升至30℃后再干燥2～4小時。

CN97199638中采用蘭索拉唑∶葡甲胺∶甘露醇質量比3∶1∶6制備凍干粉，但沒有具體給出凍干過程。

CN200610025754中將10～50份蘭索拉唑、1～5份氫氧化鈉、2～20份葡甲胺和20～100份甘露醇混合，脫色除菌后分裝，然后-40℃冷凍6h，升溫至-20℃干燥8h，升溫至-10℃干燥4h，再升溫至0℃干燥2h，再升溫至25℃干燥2h。其過程過于復雜，工業(yè)生產(chǎn)較為困難，且在制備過程中沒有給出各個階段的升溫速度等關鍵數(shù)據(jù)。

CN200610045935以15～30份蘭索拉唑鈉為主料，加入5～50份甘露醇或葡甲胺來制備蘭索拉唑鈉凍干粉，其詳細凍干過程為：-40～-45℃預凍4～6h，在35～45℃下升華28～36h，每小時升溫1～2℃，至35～45℃。

CN200510017379又公開了一種蘭索拉唑鈉鹽的制備方案，其中涉及一例凍干粉制劑的制備方法：將蘭索拉唑鈉鹽32g，葡甲胺10g，甘露醇60g分別配制溶液，甘露醇溶液碳脫色，合并后二者溶液，再與鈉鹽溶液合并，膜濾，-35℃凍4h，升溫至-15℃減壓干燥9h，在升溫至35℃干燥7h(真空度13.3Pa)。

發(fā)明人經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)按照現(xiàn)有技術制備蘭索拉唑凍干粉時如果賦形劑較少，如專利CN97199638和CN200510017379中蘭索拉唑和甘露醇比例均為1∶2，所制備出凍干粉針劑外觀不飽滿，甚至有塌陷情況。原因分析可能為凍干粉用量過少，導致升華過程賦形劑沒有充分形成具有良好支撐作用的骨架，而導致外觀不飽滿。

發(fā)明內容