[發明專利]一種鹽酸厄洛替尼A晶型的制備方法

無效

• 申請號: 201310730992.9
• 申請日: 2013-12-26
• 公開（公告）號: CN103641786A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 謝曉濤;姜斌;李寶玉;李清霞
• 申請（專利權）人: 山東博邁康藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
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技術領域

本發明涉及多晶型藥物制備技術領域，更具體的為涉及一種鹽酸厄洛替尼A晶型的制備方法。

背景技術

鹽酸厄洛替尼，化學名：N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽，英文名：Erlotinib?Hydrochloride，分子式：C₂₂H₂₃N₃O₄·HCl，分子量：429.90，CAS號：183319-69-9。其結構式如下：

鹽酸厄洛替尼屬于EGFR酪氨酸激酶抑制劑類口服抗腫瘤藥物，由日本Astellas原研，2004年獲得美國FDA批準上市，商品名：“特羅凱”。臨床主要適用于既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌(NSCLC)。目前鹽酸厄洛替尼已在全球十幾個國家和地區上市。

根據文獻報道，鹽酸厄洛替尼的晶型有A晶型、B晶型、E晶型、F晶型、L晶型、M晶型、N晶型、P晶型以及無定型等。關于A晶型的制備方法，美國專利US5747498報道，將厄洛替尼自由堿溶解于氯仿中，然后滴加HCl乙醚溶液得到鹽酸厄洛替尼，但是專利WO0134574(US6900221)揭露US5747498所得到的為A、B混合晶型，同時也公開了鹽酸厄洛替尼的B晶和A晶的參數，但沒有公丌鹽酸厄洛替尼A晶的制備方法，且專利US5747498用到的氯仿毒性較強。

WO2009024989公開了一種制備鹽酸厄洛替尼A晶的方法，該方法將4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與3-乙炔苯胺反應，異丙醇作溶劑，制得鹽酸厄洛替尼，過濾后的粗品用丙酮和正己烷洗滌，制得鹽酸厄洛替尼A晶。同時也公開了一種制備鹽酸厄洛替尼A晶的方法，通過用甲基異丁酮或醋酸異丙酯將厄洛替尼堿溶解至澄清，在60～65℃下緩慢加入氯化氫乙酸乙酯溶液，將其冷卻至25～30℃后攪拌1h，得到鹽酸厄洛替尼A晶。該方法較簡單，其缺點是不能制備出較純的鹽酸厄洛替尼，其化合物純度只有97％左右，達不到藥用級。

WO2010005924中提到將厄洛替尼自由堿溶解在有機溶劑中，再由鹽酸溶液緩慢擴散制取A晶型，此法耗時長，不利于工業化生產。

WO2010040212與EP185108也提到了在較低溫度下將厄洛替尼自由堿溶于有機溶劑中，然后加入HCl氣體制取A晶型。

CN101602734公開了一種鹽酸厄洛替尼A晶的制備方法，該方法將厄洛替尼游離堿與有機溶劑混合或溶解后，在低溫條件下滴加醚類氯化氫溶液，從而制得鹽酸厄洛替尼A晶。由于該方法采用醚類有機溶劑，易燃易爆，安全風險大。

CN103360325公開了一種鹽酸厄洛替尼晶型A的制備方法，該方法將厄洛替尼游離堿與有機溶劑混合，將其溫度降至-50～0℃，緩慢滴加非醚類有機溶劑和氯化氫的有機溶液，或者鹽酸溶液，從而制得鹽酸厄洛替尼晶型A。該方法需低溫操作，但工業化生產中難以控制這么低的溫度，且操作不方便，生產成本高。

CN101948441B公開了一種鹽酸厄洛替尼晶型A的制備方法，該方法以厄洛替尼游離堿與有機溶劑混合，使溫度維持在20～40℃，然后滴加酯類HCl溶液，繼續保持反應0.1～6h，制得鹽酸厄洛替尼晶型A。雖然該制備方法操作方便，但厄洛替尼游離堿在選用的溶劑甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等中的溶解度偏小，維持溫度較低，所需有機溶劑量較大(近30倍體積)，對生產操作、溶劑回收等帶來不便。

發明內容

鑒于上述現有制備方法的缺陷，本發明提供了一種晶型單一、操作方便、溶劑安全、成本低廉、收率穩定且適合工業化生產的鹽酸厄洛替尼A晶型的制備方法。

本發明的目的在于提供一種鹽酸厄洛替尼A晶型的制備方法，該方法包括：

(1)將厄洛替尼自由堿與5～15倍丁酮混合，并加熱至溶解；

(2)攪拌下向步驟(1)的溶液中滴加含10～30％(w／w)氯化氫的有機醇溶劑，室溫攪拌析晶2～6h；

(3)在不高于50℃條件下減壓真空干燥鹽酸厄洛替尼A晶。

上述本發明的方法，所述步驟(1)的丁酮溶劑用量，優選8～10倍體積；

上述本發明的方法，所述步驟(2)的氯化氫，優選含有15～25％(w／w)氯化氫的有機醇類溶劑，最優選20％(w／w)氯化氫的有機醇類溶劑；

上述本發明的方法，所述步驟(2)攪拌析晶時間優選3～4h；

上述本發明的方法，所述步驟(3)的減壓真空干燥溫度，優選35～45℃，最優選40℃減壓干燥；