[發明專利]一種L-α-甘磷酸膽堿的制備方法

有效

• 申請號: 201310730881.8
• 申請日: 2013-12-27
• 公開（公告）號: CN103665028A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 周永健;趙一飛;程玉紅;邊穎;孟紅;趙平
• 申請（專利權）人: 天津市醫藥集團技術發展有限公司
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

技術領域

本發明屬于手性有機化學和藥物制備技術領域，具體涉及一種制備L-α-甘磷酸膽堿的化學合成方法。

背景技術

L-α-甘磷酸膽堿（L-?α-Glycerophosphoryl?Choline，L-α-GPC）是天然存在于人體內的一種水溶性磷脂代謝產物。根據專利GB2058792報道，在機體內它屬于膽堿酯酶抑制劑，能穿過血腦屏障，是合成乙酰膽堿和磷脂酰膽堿的必要膽堿源。L-α-甘磷酸膽堿可以改善不同年齡階段人群的認知和記憶能力，具有促進青少年體內生長激素的釋放，間接幫助其長高的作用。日本專利JP2009155337報道，L-α-甘磷酸膽堿對老年人有抗高血脂，保護血管，尤其對預防和治療老年癡呆癥（AD）有顯著作用，可以有效的改善老年癡呆這種神經元退行性疾病。現代社會人均壽命在不斷延長，全球已經進入老齡化時代，老年癡呆患者的人數逐漸增加，市場上急需這種治療持續性神經功能活動障礙的藥物。現階段L-α-甘磷酸膽堿已被廣泛的應用于醫藥、保健品等行業。

L-α-甘磷酸膽堿（Ⅰ）的結構式如下所示：

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最早文獻報道L-α-甘磷酸膽堿的制備方法是天然產物提取法，主要是先從牛胰肝臟和蛋黃（GB2058792）、大豆(JP61158990)的卵磷脂中提取分離得到磷酰膽堿，再經過水解得到L-α-甘磷酸膽堿，但是此方法工藝復雜，提取物純度較低。

CN102757989報道的酶法制備L-α-甘磷酸膽堿，主要是以卵磷脂為原料，用乙醇提取，蒸干乙醇得提取物，再將提取物溶于水中，用磷脂酶水解，經脫色、減壓蒸水，甲醇溶解，離子交換樹脂分離純化，得到L-α-甘磷酸膽堿。此工藝存在轉化率低，產品的純度不高等問題。

隨著藥物合成的發展，更多化學合成L-α-甘磷酸膽堿的路線相繼出現，EP0486100，EP0502357，JP2007269657等報道的方法是先將甘油的1，2位羥基保護起來，制成D-丙叉甘油后再進行縮合，開環等反應制得L-α-甘磷酸膽堿，此工藝的缺點在于丙叉甘油不易制備，成本較高，操作較復雜，不適于工業化生產，反應式如下：

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WO2007145476報道的采用經手性R-縮水甘油與磷酰基膽堿在異丙醇中發生縮合反應，得到L-α-甘磷酸膽堿。但是此方法存在縮水甘油不穩定，自身容易聚合的問題，致使整個工藝不穩定且最終收率較低，反應式如下：

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?韓國專利KR2009128631，KR200939132，中國專利CN101544667，CN101544667，CN102617633等在上述工藝的基礎上進行了改進，用不同的保護基團如對甲苯磺基、芐基、乙酰基等先將縮水甘油的羥基保護起來，再與磷酰基膽堿縮合反應，最后水解開環得到L-α-甘磷酸膽堿。但該工藝反應時間較長，操作較為復雜，不適于工業化生產。反應式如下：

CN101967160報道了，經磷酰基膽堿鹽與3-氯-1，2-丙二醇的反應得到L-α-甘磷酸膽堿，但該工藝的3-氯-1，2-丙二醇具有高毒的特性，是可疑的致癌物，不利于大生產中的勞動保護，其反應式如下：

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發明內容

本發明的目的是克服現有技術的缺點與不足，提供一種工藝步驟簡單的L-α-甘磷酸膽堿新的制備方法。

本發明公開了一種L-α-甘磷酸膽堿的制備方法，采用了新的合成路線，其特征在于以磷酰基膽堿鹽（Ⅲ）與(2S)-3-鹵代-1,2-環氧丙烷（Ⅳ）為原料，在溶劑中經酯化反應得酯化物（Ⅴ）、再經水解反應后得L-α-甘磷酸膽堿（Ⅰ）粗品。粗品經硅膠柱層析、離子交換樹脂純化得到L-α-甘磷酸膽堿（Ⅰ）純品。

本發明合成L-α-甘磷酸膽堿（Ⅰ）的合成路線如下：

????本發明公開了一種與現有文獻報道不同的制備L-α-甘磷酸膽堿（Ⅰ）的新方法，在研究過程中，對反應的原料、配比、溶劑、溫度等進行了全面的考察，經過反復試驗，確定了最佳反應條件。通過對硅膠柱層析洗脫劑的篩選，對強酸型和強堿型離子交換樹脂型號和重量份數比的考察，最終確定了先經硅膠柱層析去雜質，然后經離子交換樹脂去離子的L-α-甘磷酸膽堿（Ⅰ）的純化方法（見下表）。

L-α-甘磷酸膽堿（Ⅰ）的制備工藝考察