[發(fā)明專利]一種頭孢匹羅的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310729604.5
• 申請(qǐng)日: 2013-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN103694256A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐子安;趙志炎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南通康鑫藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/46
• 分類號(hào): C07D501/46;C07D501/06
• 代理公司: 北京一格知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種頭孢匹羅的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢匹羅作為第四代頭孢菌素其特點(diǎn)為：1、抗菌譜更廣：頭孢匹羅對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性要強(qiáng)于頭孢他啶和頭孢氨噻肟，對(duì)銅綠假單孢菌的抗菌活性要優(yōu)于頭孢氨噻肟但略低于頭孢他啶。但值得注意的是，第四代頭孢菌素對(duì)革蘭陽性球菌如葡萄球菌屬、鏈球菌屬特別是其中的耐青霉素肺炎鏈球菌的殺菌活性較第三代頭孢菌素明顯增強(qiáng)。從目前已有的資料來看，在第四代頭孢菌素中以頭孢匹羅對(duì)革蘭陽性球菌的抑菌作用最強(qiáng)。2、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有更好的穩(wěn)定性：與第三代頭孢菌素相比，第四代頭孢菌素對(duì)Richmond-Sykes分類I型由染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶有很好的的穩(wěn)定性〔6～8〕。值得注意的是，它們對(duì)其中由AmpC基因介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶也有很好的穩(wěn)定性。由于第四代頭孢菌素對(duì)AmpC基因介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶具有穩(wěn)定性，所以在革蘭陰性桿菌對(duì)第三代頭孢菌素耐藥時(shí)可以試用第四代頭孢菌素。3、在藥代動(dòng)力學(xué)上的特點(diǎn)：第四代頭孢菌素雖然半衰期較短，但血清藥物峰濃度高。一次靜脈注射2克頭孢匹羅在4小時(shí)后對(duì)銅綠假單孢菌，8小時(shí)后對(duì)金葡菌，腸桿菌科細(xì)菌，鏈球菌仍有殺菌作用。有報(bào)道頭孢匹羅等可以有效地透過血腦屏障，在氣管粘膜、肺組織的藥物濃度分別為其血藥濃度的56%、36%。

臨床應(yīng)用前景：已上市的頭孢匹羅已經(jīng)成功地應(yīng)用于呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染。但第四代頭孢菌素更適用于嚴(yán)重的醫(yī)院和社會(huì)獲得性感染。目前第四代頭孢菌素適應(yīng)癥和非適應(yīng)癥主要有肺炎、厭氧菌感染、醫(yī)院獲得性、嚴(yán)重社會(huì)獲得性?甲氧西林耐藥金葡/表葡菌(MRSA/MRSE)感染、粒細(xì)胞缺少合并感染?超廣譜酶產(chǎn)生菌株(ESBLs)感染?、醫(yī)院感染性敗血癥、細(xì)菌性腦膜炎。

綜上所述，第四代頭孢菌素有區(qū)別第一、二、三代頭孢菌素的某些特點(diǎn)，如抗菌譜更廣、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定、血藥濃度高、可透過血腦屏障等。初步的臨床應(yīng)用結(jié)果也證明了此類藥物的某些優(yōu)越性。預(yù)計(jì)該類藥物很快在國內(nèi)市場(chǎng)有很大的需求量。

第四代頭孢菌素對(duì)革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性，與以往的第三代品種相比，增強(qiáng)了抗革蘭陽性菌活性，特別對(duì)鏈球菌、肺炎鏈球菌等有很強(qiáng)的活性，頭孢匹羅和頭孢唑蘭對(duì)一般頭孢菌素不敏感的糞鏈球菌亦有較強(qiáng)作用。這些品種對(duì)弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌有較強(qiáng)活性，抗銅綠假單胞菌作用均可與頭孢他啶匹敵。

傳統(tǒng)方法合成頭孢匹羅的方法中用到的碘最終一碘離子的形式分散存在于各步廢液中，生產(chǎn)中的廢液難于處理回收，不僅造成浪費(fèi)，提高了生產(chǎn)成本，還對(duì)環(huán)境造成污染，此外反應(yīng)物在脫保護(hù)、溶解、萃取結(jié)晶等后處理操作繁瑣，并且強(qiáng)酸處理造成收率損失，結(jié)晶是需大量溶解，成本增加。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種適純度高，收率高，廢液少的頭孢匹羅的合成方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種頭孢匹羅的合成方法，其合成路線如下：

1、氨基和羧基的硅保護(hù)

2、7-CPCA的合成

3、頭孢匹羅的合成

其合成方法包括如下步驟：

（1）式(Ⅰ)化合物的制備：

a.以7-氨基頭孢烷酸為原料，溶于二氯甲烷中，滴加六甲基二硅氮烷，回流反應(yīng)；

b.降溫，滴加三甲基碘硅烷，升溫反應(yīng)；

c.降溫，滴加環(huán)戊烯吡啶，升溫反應(yīng)；

d.降溫，滴加甲醇，攪拌，滴加鹽酸調(diào)節(jié)PH至0.4～0.6，攪拌，靜置分層，取水層，加入丙酮，用三乙胺調(diào)PH至4.0-4.1，抽濾、洗滌、干燥得到式(Ⅰ)化合物；

(Ⅰ)

（2）式(Ⅱ)化合物的制備：

a.將式(Ⅰ)化合物、AE活性酯、二氯甲烷和甲醇混合攪拌，降溫，滴加三乙胺反應(yīng)；

b.加入純凈水?dāng)嚢柽^濾，濾液靜置分層，水層加入乙酸丁酯，攪拌，靜置分層，水層加入活性炭脫色，濾液用20%硫酸調(diào)pH=1.5，加入無水乙醇，抽濾，洗滌，干燥得到式(Ⅱ)化合物；

(Ⅱ)

一種頭孢匹羅的合成方法，具體包括如下步驟：

（1）式(Ⅰ)化合物的制備：

a.以7-氨基頭孢烷酸為原料，溶于二氯甲烷中，升溫至38-42℃，控溫38-44℃，50-70min，滴加六甲基二硅氮烷，滴加結(jié)束，控溫38-44℃回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為6-8h；