[發明專利]一種頭孢匹羅的合成方法

無效

• 申請號: 201310729604.5
• 申請日: 2013-12-26
• 公開（公告）號: CN103694256A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 唐子安;趙志炎
• 申請（專利權）人: 南通康鑫藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/06
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生

1.一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于：所述頭孢匹羅的合成方法包括如下步驟：

（1）式(Ⅰ)化合物的制備：

a.以7-氨基頭孢烷酸為原料，溶于二氯甲烷中，滴加六甲基二硅氮烷，回流反應；

b.降溫，滴加三甲基碘硅烷，升溫反應；

c.降溫，滴加環戊烯吡啶，升溫反應；

d.降溫，滴加甲醇，攪拌，滴加鹽酸調節PH至0.4～0.6，攪拌，靜置分層，取水層，加入丙酮，用三乙胺調PH至4.0-4.1，抽濾、洗滌、干燥得到式(Ⅰ)化合物7-CPCA；

(Ⅰ)

（2）式(Ⅱ)化合物的制備：

a.將7-CPCA、AE活性酯、二氯甲烷和甲醇混合攪拌，降溫，滴加三乙胺反應；

b.加入純凈水攪拌過濾，濾液靜置分層，水層加入乙酸丁酯，攪拌，靜置分層，水層加入活性炭脫色，濾液用20%硫酸調pH=1.5，加入無水乙醇，抽濾，洗滌，干燥得到式(Ⅱ)化合物；

?(Ⅱ)。

2.根據權利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于：所述頭孢匹羅的合成方法具體包括如下步驟：

（1）式(Ⅰ)化合物的制備：

a.以7-氨基頭孢烷酸為原料，溶于二氯甲烷中，升溫至38-42℃，控溫38-44℃，50-70min，滴加六甲基二硅氮烷，滴加結束，控溫38-44℃回流反應，反應時間為6-8h；

b.降溫至-3～-1℃，滴加三甲基碘硅烷，滴加結束，升溫至5-10℃，在此溫度范圍內反應10-12h；

c.反應完畢降溫至-7～-3℃，滴加環戊烯吡啶，滴加結束，升溫至15-20℃，并在此溫度范圍內反應7～9h；

d.反應結束，降溫至0～1℃，控溫0～5℃滴加甲醇，滴完，0～5℃攪拌1-2h，控溫0～5℃，滴加16%鹽酸至體系pH=0.4～0.6，繼續攪拌10～20min，靜置25～35min，分層，取水層，加入丙酮，控溫0～5℃，用三乙胺調pH=4.0～4.1，0～5℃養晶1～2h，抽濾，適量丙酮洗滌，35～38℃真空干燥得式(Ⅰ)化合物7-CPCA；

（2）式(Ⅱ)化合物的制備：

a.將7-CPCA、AE活性酯、二氯甲烷和甲醇混合攪拌，降溫至-7～-5℃，-5℃以下滴加三乙胺,?控溫0～5℃反應3～5h；

b.?反應結束，控溫5～10℃加入純化水，攪拌20～40min，過濾，再用純化水洗滌濾餅與濾液合并，將濾液靜置20～40min，分層，取水層，加入乙酸丁酯，控溫5～10℃，快速攪拌10～20min,靜置20～40min，分層，取水層加入進口活性炭，5～10℃脫色20～40min，過濾，用純化水洗滌活性炭，與濾液合并，控溫15～20℃用20%硫酸調pH=1.5，加入無水乙醇，晶種，靜置20～40min，開啟攪拌，緩慢滴加無水乙醇，滴加結束，繼續攪拌1～2h，降溫至1-3℃，控溫0-2℃，緩慢攪拌1.5-2.5h，抽濾，適量無水乙醇洗滌，抽干，35～38℃真空干燥得式(Ⅱ)化合物。

3.根據權利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于：所述步驟（1）中所述原料7-氨基頭孢烷酸和六甲基二硅氮烷的質量比為1:0.8～0.9。

4.根據權利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于：所述步驟（1）中所述原料7-氨基頭孢烷酸和三甲基碘硅烷的質量比為1:1.1～1.3。

5.根據權利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于：所述步驟（1）中所述原料7-氨基頭孢烷酸和環戊烯吡啶的質量比為1:1.25～1.36。

6.根據權利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于：所述步驟（1）a中所述原料7-氨基頭孢烷酸和二氯甲烷的質量比為1:7.5～9。

7.根據權利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于：所述步驟（1）d中靜置分層后水層和丙酮的體積比為1:8～9。

8.根據權利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于：所述步驟（2）a中7-CPCA、AE活性酯、二氯甲烷和甲醇的質量比為1:1.22～1.45:9～13:1.65～1.71。

9.根據權利要求1所述的一種頭孢匹羅的合成方法，其特征在于：所述步驟（2）a中7-CPCA和三乙胺的質量比為1:0.25。