[發(fā)明專利]苯并咪唑-2-哌嗪雜環(huán)類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310728778.X
• 申請日: 2013-06-17
• 公開（公告）號: CN104230897A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樊興;秦繼紅
• 申請（專利權(quán)）人: 上海匯倫生命科技有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61P29/00;A61P31/00;A61P9/10;A61P25/00;A61P9/00;A61P35/00;A61P7/08
• 代理公司: 上海天翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

本申請為2013年6月17日提交的申請?zhí)枮?01310240069.7，發(fā)明名稱為“苯并咪唑-2-哌嗪類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途”的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及苯并咪唑-2-哌嗪雜環(huán)類化合物、其制備方法以及含有該化合物的藥物組合物、以及其作為治療劑和作為聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑的用途。

背景技術(shù)

化療藥物和電離輻射治療是治療癌癥的兩種常用方法。這兩種治療方法均會誘發(fā)DNA單鏈和/或雙鏈斷裂進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，目標(biāo)腫瘤細(xì)胞由于染色體損傷從而死亡。作為響應(yīng)DNA損傷信號的一個重要結(jié)果是細(xì)胞周期調(diào)控位點(diǎn)信號被激活，其目的在于保護(hù)細(xì)胞在DNA損傷的情況下不進(jìn)行有絲分裂從而避免細(xì)胞損傷。在大多數(shù)情況下，腫瘤細(xì)胞在表現(xiàn)出細(xì)胞周期調(diào)控位點(diǎn)信號缺損的同時具有很高的增值率。因此可以推斷，腫瘤細(xì)胞中存在特定的DNA修復(fù)機(jī)制，可以快速響應(yīng)并修復(fù)與增殖調(diào)節(jié)相關(guān)的染色體損傷，從而使其自身幸免于一些治療藥物的細(xì)胞毒性作用并保持繼續(xù)存活。

在臨床應(yīng)用中，化療藥物的有效濃度或治療輻射強(qiáng)度可以對抗這些DNA修復(fù)機(jī)制，保證對目標(biāo)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。然而，腫瘤細(xì)胞通過增強(qiáng)其DNA損傷修復(fù)機(jī)制能夠?qū)χ委煯a(chǎn)生耐受作用，使之從致命的DNA損傷中存活下來。為了克服產(chǎn)生的耐受性，通常需要增加治療藥物的劑量或提高輻射強(qiáng)度，這一做法將對病灶附近的正常組織產(chǎn)生不利影響，從而使治療過程伴有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，進(jìn)而加大了治療風(fēng)險。同時，不斷增加的耐受性將會降低治療效果，因此可以推斷，通過對DNA損傷信號修復(fù)機(jī)制的調(diào)節(jié)，能夠以腫瘤細(xì)胞特異性的方式實(shí)現(xiàn)對DNA損傷藥劑的細(xì)胞毒性的提高。

以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性為特征的PARPs（Poly（ADP-ribose）polymerases），構(gòu)成了18種細(xì)胞核酶核細(xì)胞質(zhì)酶的超家族。這種聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以調(diào)節(jié)目的蛋白的催化活性和蛋白質(zhì)間相互作用，并且對許多基本生物過程進(jìn)行調(diào)控，包括DNA修復(fù)，細(xì)胞死亡，基因組穩(wěn)定性也與之相關(guān)。

PARP-1活性約占總的細(xì)胞PARP活性的80%，它和與其最相近的PARP-2共同成為PARP家族中具備修復(fù)DNA損傷能力的成員。作為DNA損傷的感應(yīng)器和信號蛋白，PARP-1可以快速檢測并直接結(jié)合至DNA損傷位點(diǎn)，之后誘導(dǎo)聚集DNA修復(fù)所需的多種蛋白，進(jìn)而使DNA損傷得以修復(fù)。當(dāng)細(xì)胞中的PARP-1缺乏時，PARP-2可以替代PARP-1實(shí)現(xiàn)DNA損傷的修復(fù)。研究表明，與正常細(xì)胞相比，PARPs蛋白在實(shí)體瘤中的表達(dá)普遍增強(qiáng)。此外，對于DNA修復(fù)相關(guān)基因缺失（如BRCA-1或BRCA-2）的腫瘤（如乳腺腫瘤和卵巢癌），表現(xiàn)出對PARP-1抑制劑的極端敏感，這表明PARP抑制劑作為單劑在治療這種被成為三陰性乳腺癌方面的潛在用途。同時，由于DNA損傷修復(fù)機(jī)制是腫瘤細(xì)胞應(yīng)對化療藥物和電離輻射治療產(chǎn)生耐受作用的主要機(jī)制，因此PARP-1被認(rèn)為是探索新的癌癥治療方法的一個有效靶點(diǎn)。

早期開發(fā)設(shè)計(jì)的PARP抑制劑是以作為PARP催化底物的NAD的煙酰胺作為模板，開發(fā)其類似物。這些抑制劑作為NAD的競爭性抑制劑，與NAD競爭PARP的催化位點(diǎn)，進(jìn)而阻止聚（ADP-核糖）鏈的合成。沒有聚（ADP-核糖基化）修飾下的PARP無法從DNA損傷位點(diǎn)解離下來，將導(dǎo)致其他參與修復(fù)的蛋白質(zhì)無法進(jìn)入損傷位點(diǎn)，進(jìn)而不能執(zhí)行修復(fù)過程。因此，在細(xì)胞毒性藥物或輻射的作用下，PARP抑制劑的存在使DNA受損的腫瘤細(xì)胞最終死亡。

此外，作為PARP催化底物而被消耗的NAD，是細(xì)胞合成ATP過程中必不可少的因此。在高PARP活性水平下，細(xì)胞內(nèi)的NAD水平會顯著下降，進(jìn)而影響胞內(nèi)的ATP水平。由于胞內(nèi)的ATP含量不足，細(xì)胞無法實(shí)現(xiàn)ATP依賴的程序化死亡過程，只能轉(zhuǎn)向壞死這一特殊凋亡過程。在壞死的過程中，大量的炎癥因子會被釋放出來，從而對其他器官和組織產(chǎn)生毒性作用。因此，PARP抑制劑也可以用于治療與這一機(jī)制有關(guān)的多種疾病，包括神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缋夏臧V呆癥，亨廷頓舞蹈癥，帕金森?。?，糖尿病，缺血或缺血再灌注過程中的并發(fā)疾病，如心肌梗死和急性腎衰竭，循環(huán)系統(tǒng)疾病，如感染性休克，及炎癥性疾病，如慢性風(fēng)濕病等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種新的苯并咪唑-2-哌嗪雜環(huán)類化合物及其衍生物，以及它們的互變異構(gòu)體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝產(chǎn)物前體或前藥。

本發(fā)明的目的之二在于提供以所述苯并咪唑-2-哌嗪雜環(huán)類化合物作為活性成分的藥物組合物。