[發明專利]苯并咪唑-2-哌嗪雜環類化合物、其藥物組合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201310728778.X
• 申請日: 2013-06-17
• 公開（公告）號: CN104230897A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 樊興;秦繼紅
• 申請（專利權）人: 上海匯倫生命科技有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61P29/00;A61P31/00;A61P9/10;A61P25/00;A61P9/00;A61P35/00;A61P7/08
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

1.式（33）所示的化合物：?

。

2.如權利要求1所述的氰基嘧啶化合物，其特征在于，所述式（33）化合物以藥學上可接受的鹽的形式存在。?

3.如權利要求2所述的氰基嘧啶類化合物，其特征在于，所述藥學上可接受的鹽為式（33）化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽。?

4.權利要求1所述式（33）所示的化合物的制備方法，其反應式如下：?

具體步驟如下：?

步驟1）：5-氟-2-胺基苯甲酸與三氟乙酸酐反應，得到三氟乙酰基保護的5-氟-2-胺基苯甲酸（Ⅱ）；?

步驟2）：三氟乙酰基保護的5-氟-2胺基苯甲酸（Ⅱ）與發煙硝酸反應，得到三氟乙?；Ｗo的5-氟-2-胺基-3硝基苯甲酸（Ⅲ）；?

步驟3）：三氟乙酰基保護的5-氟-2-胺基-3硝基苯甲酸（Ⅲ）與氯化亞砜在甲醇中反應，得到5-氟-2-胺基-3硝基苯甲酸甲酯（Ⅳ）；?

步驟4）：5-氟-2-胺基-3硝基苯甲酸甲酯（Ⅳ）使用鈀碳催化氫化，得到5-氟-2，3-二胺基苯甲酸甲酯（Ⅴ）；?

步驟5）：5-氟-2，3-二胺基苯甲酸甲酯（Ⅴ）與羰基二咪唑環合反應，得到5-氟-2-氧代-2,3-二氫-1氫-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅵ）；?

步驟6）：5-氟-2-氧代-2,3-二氫-1氫-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅵ）與三氯氧磷進行氯化反應，得到5-氟-2-氯-1氫-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅶ）；?

步驟7）：5-氟-2-氯-1氫-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅶ）與哌嗪進行親核取代反應，得到5-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氫-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅷ）；?

步驟8）：5-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氫-苯并咪唑-4-甲酸甲酯（Ⅷ）在氨甲醇溶液中發生酯基的胺解反應，得到5-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氫-苯并咪唑-4-甲酰胺（Ⅸ）；?

步驟9）：5-氟-2-(哌嗪-1-基)-1氫-苯并咪唑-4-甲酰胺（Ⅸ）與5-氯-2-氰基嘧啶發生芳香親核取代反應，得到式（33）所示的化合物。?

5.權利要求1或2或3所述式（33）化合物在制備治療因PARP活性抑制而改善的疾病藥物中的應用。?

6.如權利要求5所述的應用，其特征在于，所述因PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經毒性、出血性休克、炎性疾病或多發性硬化癥。?

7.權利要求2或3所述式（33）化合物的可藥用的鹽在制備治療因PARP活性抑制而改善的疾病藥物中的應用。?

8.如權利要求7所述的應用，所述因PARP活性抑制而改善的疾病為血管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經毒性、出血性休克、炎性疾病或多發性硬化癥。?

9.權利要求1或2或3所述式（33）化合物在制備用于腫瘤治療的輔助藥物中的應用。?

10.權利要求1或2或3所述式（33）化合物在制備缺乏同源重組（HR）依賴性的DNA雙鏈斷裂（DSB）修復的個體化癌癥治療的藥物中的應用。?

11.如權利要求10所述的應用，其中所述癌癥為含有一種或多種通過HR修復DNA的DSB的能力相對于正常細胞而減低或喪失的癌細胞的癌癥。?

12.如權利要求11所述的應用，其中所述癌癥為具有BRCA-1或BRCA-2缺陷、突變表型的癌癥。?

13.如權利要求12所述的應用，所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌。?