[發(fā)明專利]一種抗病毒藥物替諾福韋酯固體制劑及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310727190.2
• 申請日: 2013-12-25
• 公開（公告）號: CN104739804A
• 公開（公告）日: 2015-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姜鋒;安適之;劉穎
• 申請（專利權(quán)）人: 天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K9/20;A61K31/675;A61K47/38;A61K47/34;A61P31/12;A61P31/18;A61P31/20;A61P1/16;A61J3/02
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及抗病毒藥物替諾福韋酯固體制劑及其制備方法。?

背景技術(shù)

替諾福韋酯是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可有效對抗多種病毒，用于治療病毒感染性疾病。通過抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性抑制HIV病毒復(fù)制。替諾福韋酯是世界衛(wèi)生組織艾滋病治療指南推薦的艾滋病抗病毒一線藥物。目前在國內(nèi)被列為國家免費艾滋病抗病毒治療二線藥物。乙肝及艾滋病合并感染者，可將替諾福韋酯作為一線藥物使用。替諾福韋酯的結(jié)構(gòu)如下：

據(jù)EMEA報道，替諾福韋酯的片劑，采用普通濕法制備，用流化床干燥，加入外相輔料，混合之后，進行壓片。其中所采用的輔料主要涉及一水乳糖，微晶纖維素，預(yù)膠化淀粉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂等。另有文獻報道表明：甲磺酸替諾福韋酯在高溫、高濕的條件下化學(xué)穩(wěn)定性較差，容易降解。實驗過程中發(fā)現(xiàn)：采用濕法制粒時，從制軟材到制濕顆粒，再到干燥，整個過程中需要和水分接觸，處于高濕的狀態(tài)；并且在干燥工藝時還需要在相對較高的溫度條件下進行，導(dǎo)致其制劑工藝過程中的主要降解產(chǎn)物有所增加。進一步的實驗表明：該工藝所制得的制劑在長期穩(wěn)定性的實驗過程中其降解產(chǎn)物有明顯進一步增加的趨勢。可能的主要降解產(chǎn)物為單脂、二聚物，混合二聚物等。更進一步的實驗中也發(fā)現(xiàn)：在高溫、高濕的情況下，其晶型也會發(fā)生變化，特別是在加水量較大，干燥所需時間較長的情況下，晶型會發(fā)生少量轉(zhuǎn)變，并且在接下來的長期穩(wěn)定性實驗中，晶型的轉(zhuǎn)變會越發(fā)明顯。因此，現(xiàn)有的濕法制粒工藝無法避免在制備過程中接觸高溫和高濕，單純改變工藝參數(shù)無法徹底的解決制劑工藝過程中主成分的穩(wěn)定性問題，從而增加了主成分不穩(wěn)定的隱患。同時由于本藥品口服劑量較大，所以主藥在制劑中所占比例較大，而主藥的流動性等粉體學(xué)參數(shù)又不能滿足干粉直接壓片的要求，因此，無法進行干粉直接壓片。

????一步制粒（fluilized-bed?granulation）：是在自下而上通過的熱空氣的作用下，使物料粉末保持流化狀態(tài)的同時，噴入含有黏合劑的溶液，使粉末結(jié)聚成顆粒的方法。它將常規(guī)濕法制粒的混合、制粒、干燥三個步驟在密閉容器內(nèi)一次完成。它能夠簡化操作，物料的混合、制粒、干燥在一臺機器里完成；自動化程度高，操作可以按照工藝要求設(shè)計的參數(shù)進行生產(chǎn)，生產(chǎn)重現(xiàn)好；硬件減少，一臺設(shè)備替代了混合機、制粒機、干燥劑、減少了占地面面積；縮短生產(chǎn)周期，生產(chǎn)效率提高；符合GMP的要求，從原輔料投料到制成的顆粒出料，整個過程都在密閉的狀態(tài)下操作，有效的避免細粉飛揚和交叉污染。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種抗病毒藥物替諾福韋酯固體制劑，固體制劑處方包括填充劑、粘合劑、崩解劑以及潤滑劑，其制備方法采用一步制粒工藝進行。我們對于不同粘合劑以及粘合劑濃度進行了考察，對不同的輔料也進行了考察，結(jié)果出乎意料的發(fā)現(xiàn)，采用一步制粒工藝，能夠很好的制得合適的顆粒，用于壓片。并且在接下來的進一步實驗中表明：該方法制得的固體制劑在長期穩(wěn)定性實驗中其穩(wěn)定性優(yōu)于濕法制粒。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明公開如下的技術(shù)內(nèi)容：

一種抗病毒藥物替諾福韋酯的固體制劑，其特征在于該固體制劑由下述重量百分數(shù)的原料組成：

20～60%富馬酸替諾福韋酯，20～50%填充劑，3～10%粘合劑，3～10%崩解劑，硬脂酸鎂0.2～2%潤滑劑，各成分之和符合100%，其采用一步制粒法獲得，干燥顆粒水分控制在3%以內(nèi)。

所述的粘合劑為PVP或HPMC；崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉一種或幾種；所述的填充劑為一水乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、淀粉中的一種或幾種。?

所述的粘合劑為PVP或HPMC；崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉一種或幾種；所述的填充劑為一水乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、淀粉中的一種或幾種。?

所述的粘合劑濃度為10～20%PVP?K30或?3～5%HPMC?60T50。所述的填充劑為一水乳糖、微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉，其用量控制在30～40%；所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其用量控制在3-5%。

本發(fā)明進一步公開了抗病毒藥物替諾福韋酯固體制劑的制備方法，它是采用一步制粒法，按如下的步驟進行：

1）粘合劑的配制：稱取粘合劑適量，溶于水中，配成一定濃度的粘合劑溶液；

2）預(yù)熱：采用流化床頂噴工藝進行一步制粒，將主藥、填充劑加入腔室中，開啟流化床，控制進風(fēng)溫度在40～80℃，調(diào)節(jié)風(fēng)量使物料處于流化狀態(tài)；