[發明專利]頭孢唑林衍生物及其制備方法、口服抗生素制劑

有效

• 申請號: 201310724742.4
• 申請日: 2013-12-24
• 公開（公告）號: CN103755728A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 黃權華;蔣雄杰;張遠杏;蘇軍權;吳海華
• 申請（專利權）人: 深圳華潤九新藥業有限公司
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06;C07D501/36;C07D501/06;A61K9/20;A61P31/04
• 代理公司: 深圳中一專利商標事務所 44237
• 代理人: 張全文

技術領域

本發明屬于抗生素藥物技術領域，具體的說是涉及一種頭孢唑林衍生物及其制備方法和一種口服抗生素制劑。

背景技術

感染性疾病是臨床上最常見的一類疾病，是引起患者死亡的最常見的原因之一。據世界衛生組織1997年報告，患感染性疾病死亡的人數高達各類原因死亡人數總和的33.3%。在我國，由于人口總數的迅猛增長、老齡化進程的加速、免疫抑制宿主的增加和積累，以及生態環境的惡化、人口流動的增加、社會經濟發展的不平衡，加上災荒的頻繁發生，以及廣大的農村人口和仍還很落后的醫療保鍵系統，危害人民健康的主要疾病仍是由各種致病菌引起的感染性疾患，并且也是引起致殘和死亡的主要原因。一些已經消失和接近消失的感染性疾病開始死灰復燃，新的病原體和新的感染性疾病不斷地被發現，我國正面臨著感染性疾病的新威脅。抗感染藥是人類與感染性疾病作斗爭的有力武器，其數量最大、種類最多、發展最快，并且這方面藥物的市場需求歷來十分旺盛。據統計，抗感染類藥物的銷售額占世界藥品銷售額的15％左右，僅次于心血管類藥物。在我國，抗感染藥占整個藥品銷售14%左右的市場份額，在所有藥品類型中名列第一。

從發達國家的抗生素用藥發展趨勢來看，口服制劑將是臨床用藥的發展方向。在抗菌領域，國際市場上的口服用藥的份額要遠遠大于注射用藥，而且對于抗生素口服還可以有效降低抗生素濫用的發生率。因此，口服抗生素在各國得到了大力度的臨床推廣。美國自20世紀90年代以后逐步推廣口服類抗生素部分代替注射用抗生素，使得兒童的抗生素耐藥現象較80年代以前明顯降低。在國內，受抗生素藥品監管政策限售、限用、限價的“三限”政策的影響，隨著臨床應用抗生素的規范化，臨床終端倡導合理用藥（經濟用藥、序貫療法等）需求的帶動以及“新農合、城鎮居民基本醫療保險”普及的推動。近幾年來，頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢克肟、頭孢他美酯等口服抗生素原料藥產銷量和進出口量進入了快速增長的通道。新修訂的國家醫保目錄中的口服頭孢類抗生素達到了8個(頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢呋辛、頭孢丙烯、頭孢克洛、頭孢地尼、頭孢克肟)。因此，未來國內抗生素的市場一定會向國際市場逐步靠攏，口服藥增容勢在必行。

但目前在國內，臨床上應用的頭孢抗生素絕大部分是注射用藥，2012年樣本醫院口服用頭孢類的僅10種（頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢克肟、頭孢他美酯、頭孢妥侖匹酯、頭孢特侖酯、頭孢布烯、頭孢地尼），還有3種既可口服也可注射品種（頭孢拉定、頭孢泊肟、頭孢呋辛），急需要開發新的口服品種以提供新的用藥選擇。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的上述不足，提供一種可口用藥的頭孢唑林衍生物及其制備方法，以解決現有抗生素大多為水溶性且采用注射用藥的技術問題。

本發明的另一目的在于提供一種該頭孢唑林衍生物的口服抗生素制劑。

為了實現上述發明目的，本發明的技術方案如下：

一種頭孢唑林衍生物，其分子結構式為下述（Ⅰ）：

以及，一種頭孢唑林衍生物的制備方法，包括如下步驟：

將頭孢唑林母核與頭孢唑林酸溶解于反應溶劑中后降溫至低于5℃，再加入縮合劑，得到反應物混合溶液；

將所述反應物混合溶液升溫至20～30℃進行縮合反應，直至反應結束；再

加入冰水進行沉淀，固液分離，純化處理，得到如下分子結構式（Ⅰ）的所述頭孢唑林衍生物：

以及，一種口服抗生素制劑，其含有有效量的上述的頭孢唑林衍生物或由上述的頭孢唑林衍生物制備方法制備的頭孢唑林衍生物。

與現有的頭孢唑林抗生素相比，本發明的頭孢唑林衍生物是采用頭孢唑林母核對頭孢唑林酸的羧基進行縮合改性產物，使其具有頭孢唑林藥物活性的同時，具有合適的脂水分配系數，適合于腸胃道給藥。因此，其有效改變了孢唑林酸的水溶特性，可被用于制備口服抗生素藥物。

上述頭孢唑林衍生物制備方法采用頭孢唑林酸為反應原料，利用頭孢唑林母核與頭孢唑林酸的羧基進行縮合改性，使得反應產物頭孢唑林衍生物保持了原頭孢唑林藥物活性的同時具有合適的脂水分配系數，且產物得率和純度高。另外，該反應物間的反應條件易控，工藝簡單，副產物低，生產效率和純度高，適于工業化生產。

上述口服抗生素制劑由于含有有效量的上述頭孢唑林衍生物有效成分，因此口服抗生素制劑藥效好，使用方便安全，且能有效降低抗生素濫用的發生率，同時擴寬了國內對口服性抗生素選擇的范圍。

具體實施方式