[發明專利]一種戊柔比星的合成方法

有效

• 申請號: 201310724211.5
• 申請日: 2013-12-24
• 公開（公告）號: CN103694291A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 朱勇;黃維宇;陳齊陽;李萍;劉東華;王慶秋;張廣明
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種治療卡介菌難治性膀胱原位癌藥物戊柔比星合成方法。

背景技術

戊柔比星(Valrubicin)由美國Anthra?Pharmaceuticals公司原研，現為Endo?Pharmaceuticals公司所有。2009年9月3日在美國首次上市，主要治療卡介菌難治性膀胱原位癌。戊柔比星分子式為C₃₄H₃₆F₃NO₁₃，化學名為(2S-順式)-2-[1,2,3,4,6,11-六氫-2,5,12-三羥基-7-甲氧基-6,11-二氧代-4-[[2,3,6-三脫氧基-3-[(三氟乙酰)氨基]-α-L-來蘇吡喃基]-氧]-2-并四苯基]-2-氧代乙基戊酸酯，其結構式如下：

戊柔比星(Valrubicin，AD₃₂)是多柔比星(Doxorubicin)的一個半合成同系物，屬水溶性蒽環類抗生素，能迅速穿透細胞膜并在胞漿中積蓄，治療效果好且毒性小，已被用于治療淺表性膀胱癌。主要作用機理為干擾正常DNA的分裂重組，可影響細胞的各種生物學功能，主要為干涉核酸代謝。易滲入細胞內，抑制核苷形成核酸，從而引起大量染色體損傷并使細胞周期停止于G2期。Valrubicin膀胱滴注液是由valrubicin加Polyoxyl35Castor?Oil和無水乙醇(1:1)制成的無菌油性溶液，臨床上通過膀胱內滴注給藥，用于卡介菌治療無效或復發的膀胱原位癌的治療，療效明顯且耐受性好。

文獻J.Med.Chem.1985,28,1223-1228所報道的合成方法中，主要是以鹽酸柔紅霉素為起始原料，分別通過兩種合成路徑制備抗腫瘤原料藥戊柔比星（1），其合成路線如下：

上述兩種合成方法最后都是將所得中間體（化合物4、6）與正戊酸鈉縮合制得化合物1，發明人按照上述方法重復溴代路線難以得到實驗發現難以得到目標化合物1，分析原因可能為化合物2經溴代制備化合物5，由于酮會以烯醇形式同時存在，如未經保護，容易出現多溴代現象，從而破壞原有結構；同時Br-作為活潑的鹵代基團，在合成化合物6的反應中，容易被三氟乙酰基取代，導致酮的α位甲基氫三氟乙酰化而無法被正戊酸取代。另一條碘取代的路線中，酮在CaO作為堿的條件下，鈍化羰基活潑性的同時，提高了α位甲基氫的活性，使得α位甲基氫容易被取代，但在實際實驗中，化合物3在CaO的作用下，由于CaO的堿性太強，而比星類化合物在堿性條件下不穩定，與I₂作用容易導致脫糖現象產生，大大降低了產品收率和純度。發明人重復上述兩種方法，中間體產物太復雜無法純化，導致難以得到最終產品戊柔比星。因而，現有技術的方法不適合產業化生產高純度的原料藥戊柔比星。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種抗癌藥戊柔比星的合成方法，該方法采用鹽酸柔紅霉素為起始原料，選擇性保護羰基并溴代，去羰基保護后先與正戊酸鈉反應，再與三氟醋酸酐反應成酰胺制得戊柔比星，制備得到的戊柔比星純度和收率較高，適合工業化生產。

本發明提供的一種戊柔比星的合成方法，其特征在于，包含如下步驟：

步驟1）：化合物2和原甲酸三甲酯保護羰基，并與溴素進行溴代反應制得化合物7；

步驟2）：化合物7在氫溴酸存在下作用下去羰基保護制得化合物5；

步驟3）：化合物5與正戊酸鈉反應制得化合物8；

步驟4）：化合物8與三氟醋酸酐反應得到目標化合物1；

其合成路線為：

本發明所述化合物2即鹽酸柔紅霉素可以根據本領域已知或未知的任意方法制備，或者通過商業途徑購得，純度大于98%。