[發明專利]一種作為煙酰胺磷酸核糖轉移酶抑制劑的脲類衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201310723814.3
• 申請日: 2013-12-24
• 公開（公告）號: CN103709096B
• 公開（公告）日: 2017-01-18
• 發明（設計）人: 繆朝玉;盛春泉;徐添穎;董國強;張賽龍
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D213/36
• 分類號: C07D213/36;C07D213/74;C07D213/30;C07D295/192;C07D405/12;C07D401/12;C07D409/12;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙)31268
• 代理人: 趙青

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種作為煙酰胺磷酸核糖轉移酶抑制劑的脲類衍生物及其制備方法與在制備抗腫瘤等藥物中的應用。

背景技術

煙酰胺磷酸核糖轉移酶(nicotinamide?phosphoribosyltransferase,Nampt)又稱為內臟脂肪素(visfatin)或前B細胞克隆增強因子(PBEF)。Nampt催化煙酰胺(nicotinamide,NAM)生成煙酰胺單核苷酸(nicotinaminde?mononucleotide,NMN)，調控哺乳動物細胞必需能量物質NAD的水平，是NAD生成途徑的限速酶，在細胞生理活動中起著至關重要的作用(Galli,U.,et?al.Medicinal?Chemistry?of?Nicotinamide?Phosphoribosyltransferase(NAMPT)Inhibitors，J?Med?Chem2013,56,6279-96.)。研究表明，Nampt與腫瘤的發生和發展密切相關，已經成為抗腫瘤藥物研究中一個非常重要的新靶點。首先，腫瘤細胞具有很高的NAD消耗和代謝速率，腫瘤細胞比正常細胞對NAD的依賴性更強，更容易受到Nampt抑制劑的影響；其次，在腫瘤細胞中NAD作為必需的輔酶參與多種腫瘤必需物質的合成，而且，NAD能夠顯著降低環境中活性氧自由基(reactive?oxygen?species,ROS)水平，保護腫瘤細胞(Cerna,D.,et?al.Inhibition?of?nicotinamide?phosphoribosyltransferase?(NAMPT)activity?by?small?molecule?GMX1778regulates?reactive?oxygen?species(ROS)-mediated?cytotoxicity?in?a?p53-and?nicotinic?acid?phosphoribosyltransferase1(NAPRT1)-dependent?manner，J.Biol.Chem.2012,287,22408-17;Vander?Heiden,M.G.,et?al.Understanding?the?Warburg?Effect:The?Metabolic?Requirements?of?Cell?Proliferation.Science2009,324,1029-33.)；此外，Nampt在血管新生、誘導血管內皮生長因子生成中起到重要的作用(Adya,R.,et?al.Visfatin?induces?human?endothelial?VEGF?and?MMP-2/9production?via?MAPK?and?PI3K/Akt?signalling?pathways:novel?insights?into?visfatin-induced?angiogenesis，Cardiovasc?Res2008,78,356-65.)。這些特點表明Nampt是腫瘤細胞維持NAD水平的重要限速酶，開發Nampt抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的新方向。

目前有研究報道的Nampt抑制劑有FK866(Hasmann,M.,et?al.FK866,ahighly?specific?noncompetitive?inhibitor?of?nicotinamide?phosphoribosyltransferase,represents?a?novel?mechanism?for?induction?of?tumor?cell?apoptosis，Cancer?Res2003,63,7436-42.)和CHS-828(Hjarnaa,P.J.,et?al.CHS828,a?novel?pyridyl?cyanoguanidine?with?potent?antitumor?activity?in?vitro?and?in?vivo，Cancer?Res1999,59,5751-7.)，兩者均已進入臨床研究。

在前期研究中，發明人發現脲類化合物MS735，其化學結構式如式（Ⅱ）所示，該化合物對煙酰胺磷酸核糖轉移酶表現出較好的抑制活性，并已申請中國發明專利(專利申請號為CN201110447488.9，發明名稱為一種脲類化合物的應用，申請公布號為CN102670625A)。但是，該化合物還存在水溶性差等缺點。

發明內容