[發明專利]一種去氧鬼臼毒素聚合物膠束凍干制劑

有效

• 申請號: 201310722262.4
• 申請日: 2013-12-24
• 公開（公告）號: CN103690512A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 朱雄;吳葆金;黃金龍;史繼峰;孫如寧;涂家生;吳建梅
• 申請（專利權）人: 浙江尖峰藥業有限公司;中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/365;A61K47/34;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

技術領域

本發明涉及一種凍干藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種載有去氧鬼臼毒素膠束的組合物、制備方法及其凍干制劑。

背景技術

去氧鬼臼毒素是從木質素類植物中提取純化得到的化合物，結構式如下：

上世紀九十年代已有實驗證明：去氧鬼臼毒素對P-388白血病、人肺癌A-549以及結腸癌HT-29的細胞株具有體外抑制作用。由于去氧鬼臼毒素不溶于水，無法用于制備靜脈注射的制劑，限制其在制劑工業和臨床上的應用。為了改善其水溶性，現有技術中采用了多種方法。

中國專利CN101693112A中公開了一種去氧鬼臼毒素與β-環糊精的包合物；中國專利CN102380104A中公開了一種去氧鬼臼毒素與羥丙基-β-環糊精包合物的改進制備方法。以上專利解決了去氧鬼臼毒素的水溶性問題，但β-環糊精類化合物的腎毒性和引起胰腺腫瘤的隱患已由動物試驗得到證實。尋找優秀的、毒副作用更小的增溶材料很有意義。

聚合物膠束由多個兩親性共聚物組成，在水中自發形成膠束，其疏水端向內，親水端向外，呈典型的核-殼結構。其疏水性內核能增溶疏水性藥物(如紫杉醇、阿霉素等)。嵌段聚合物具有更大的柔潤性，且由于聚合物組成易于確定，因此，組成聚合物膠束時比隨機共聚物膠束重現性更好。生物降解高分子如丙交酯與聚乙二醇單甲醚的嵌段共聚物具有優良的生物相容性、藥物透過性和生物降解性，得到了研究者的重視。目前研究最多的用于藥物控釋體系的兩親性嵌段共聚物中有一類是兩嵌段聚合物。構成兩親性嵌段共聚物親水嵌段的主要是聚乙二醇單甲醚，具有良好的親水性，與水接觸的界面自由能低，在水中具有延展結構，因而具有很高的鏈流動性，可提供一定的空間穩定效應。藥物載體表面的高親水性可以降低藥物的滲漏，也可以降低血管內皮網狀系統對藥物的吞噬作用，既提高了用藥的安全性，又延長了藥物的血液循環時間。疏水嵌段通常使用聚酯、聚氧丙烯、聚苯乙烯或者聚氨基酸，它們與聚乙二醇單甲醚形成兩親性共聚物，可形成各種膠束。

聚合物膠束的目的是用于注射，應特殊制備，符合注射用要求。發明人發現聚乙二醇單甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)適合于注射，經特殊制備后得到，并公開了基于mPEG-PDLLA的紫杉醇和多西他賽的專利，詳見ZL03105348.3、ZL200610145383.7、201010001047.1、201010114289.1。

為提高去氧鬼臼毒素的成藥性，我們嘗試研究增溶去氧鬼臼毒素的其他辦法，然而通過加入助溶劑如乙醇、異丙醇和甘油，不能解決去氧鬼臼毒素的溶解度；進一步研究了分別采用其他嵌段聚合物如泊洛沙姆或表面活性劑如吐溫80增溶的辦法，試圖通過膠束增溶，然而，均未成功，有些根本無法增溶，有些情況下增溶了但馬上析出沉淀。

在進一步的研究中，我們驚奇地發現，去氧鬼臼毒素在mPEG-PDLLA的聚合物膠束中具有較大的溶解度、穩定性較好，而其他的載藥系統無法達到同樣的目的。

發明內容

為了提高去氧鬼臼毒素在水中的溶解度，便于制成靜脈給藥的制劑，同時避免使用環糊精帶來的副作用，我們使用mPEG-PDLLA作為藥物載體，制備成載有去氧鬼臼毒素的膠束，該膠束與現有技術相比，具有包封率高，穩定性好，載體用量小，易于制成凍干制劑的優點。

本發明提供一種去氧鬼臼毒素聚合物膠束凍干制劑藥物組合物，所述組合物含有藥物活性成分去氧鬼臼毒素和藥物載體材料聚乙二醇單甲醚-聚酯嵌段共聚物；其中去氧鬼臼毒素與聚乙二醇單甲醚-聚酯嵌段共聚物的質量比為1:3～1:10。

其中所述聚乙二醇單甲醚-聚酯嵌段共聚物，為兩親性共聚物，其疏水性部分為聚酯，選自：聚乙交酯、聚丙交酯、乙交酯-丙交酯共聚物，其親水性部分為聚乙二醇單甲醚。優選的共聚物為：聚乙二醇單甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物。

本發明所述的聚乙二醇單甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物中聚乙二醇單甲醚的分子量為2000，聚乙二醇單甲醚與聚(D，L)丙交酯的質量比為3:7～9:1，優選3:7-6:4。

本發明所述聚乙二醇單甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物也稱為：mPEG-PDLLA，該嵌段共聚物的可以按照文獻(Zhang,X.,Jackson,J.K.,Burt,H.M.,1996.Development?of?amphiphilic?diblock?copolymers?as?micellar?carriers?of?taxol.Int.J.Pharm.132,195-206.)中報道的方法制備。