[發明專利]一種穩定的依維莫司片劑

在審

• 申請號: 201310721611.0
• 申請日: 2013-12-24
• 公開（公告）號: CN104721158A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 張勇;王少平;高敏姣;陳智林;方曉志
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/436;A61K47/10;A61P37/06;A61P35/00;A61P31/10
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地涉及一種穩定的依維莫司片劑。

背景技術

雷帕霉素是由吸水鏈霉菌產生的免疫抑制內酰胺大環內脂，是一種極其強效的免疫抑制劑且顯示具有抗腫瘤和抗真菌活性。依維莫司是雷帕霉素的衍生物,結構如下所示，又名40-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素，英文名everolimus，為mTOR抑制劑。mTOR是哺乳動物PI3k/Akt通路的下游效應物,是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,它通過調節其他激酶,如40S核糖體6激酶(S6K)、細胞周期依賴蛋白激酶(CDKP)以及真核細胞翻譯起始因子(4EB)的磷酸化,在蛋白翻譯過程中起重要的調節作用。

依維莫司

依維莫司(everolimus)由瑞士諾華公司研發，于2010年由FDA批準上市,用于成年人腎臟和心臟手術后的排異反應。在此之前的2009年8月6日歐洲委員會批準了該藥在歐洲上市,用于治療無效的晚期腎癌患者。

雷帕霉素及其衍生物在水中溶解性極低，屬于強疏水性化合物，如依維莫司在25℃時水中溶解度小于0.0l％(g/ml)。極低的溶解性導致雷帕霉素類衍生物經口服后在血液中不能吸收至明顯的數量，用常規藥物賦形劑制成的簡單雷帕霉素混合物有不可預知的溶解速率，無規律的生物利用率。

為了克服藥物的溶解性問題，專利ZL96196788.9采用了先將藥物制備成固體分散體，再進行壓片的工藝步驟。然而該方法在制備固體分散體步驟時，必然涉及到大量有機溶劑的使用。比如乙醇、丙酮、二氯甲烷等。眾所周知，乙醇在相對封閉的制劑生產車間中具有易燃易爆的危險。丙酮也是一種易燃易爆的化學試劑，一般不適宜用作固體制劑的生產。并且乙醇、丙酮、二氯甲烷都具有極高的揮發性，丙酮、二氯甲烷均是高毒性試劑，對生產工人的身體具有極高的危害。因此，采用先將藥物制備成固體分散體的生產工藝，在工業化大生產中需要消耗較高的環境控制成本，并且具有很高的安全風險。

專利申請201110356001.6采用將依維莫司溶于有機溶劑后，噴到交聯聚維酮上，再與輔料混合壓片的方法克服依維莫司溶解度低的問題，該方法依然在制備工藝中需要使用大量的有機溶劑來溶解依維莫司，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無水乙醇等。在工業化大生產中，該工藝同樣需要消耗較高的環境控制成本，同樣具有較高的安全風險。

專利ZL201110065075.4通過主藥和賦形劑的酸堿度調節和合理的處方配比，獲得一種克服了溶解性和穩定性缺陷的生物利用度高、非微粒化的制劑。然而，從依維莫司結構看，其屬于大環內酯類藥物，易水解，酸堿條件下穩定性差，而該專利實施例用水制粒，不可避免的影響了藥物的穩定性，從實施例效果來看，盡管溶出度較好，但有關物質較多。

發明內容

本發明提供一種依維莫司片劑，其含有依維莫司、以重量計為依維莫司重量2%-4%的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT），和填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑中的一種或幾種，其中，依維莫司在壓片前經過微粉化處理，微粉化后的中值粒徑D50值不超過100μm。

其中，依維莫司微粉化后的中值粒徑D50優選不超過80μm；更優選中值粒徑D50不超過50μm；以重量計，依維莫司的用量為片劑的1%-3%，優選1.5%-2.5%，最優選2%。

其中，BHT的量優選為依維莫司重量的2.5-3.5%，最優選為3%；

其中，所述填充劑選自乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、糊精、淀粉；優選乳糖；以重量計，填充劑的用量為片劑的5～99%；優選20～90%，進一步優選為50～80%。

所述粘合劑選自羥丙甲纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）；優選羥丙甲基纖維素；以重量計，粘合劑的用量為片劑的0～30%；優選5～25%，進一步優選為10～20%。

所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮（PVPP）、交聯羧甲基纖維素鈉；優選交聯聚維酮；以重量計，崩解劑的用量為片劑的0～30%；優選5～25%，進一步優選為10～20%。

所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠；優選硬脂酸鎂；以重量計，潤滑劑的用量為片劑的0～3%；優選0.01～2%，進一步優選為0.1～1%。

所述的依維莫司片劑優選通過下列方法制備：

（1）取依維莫司進行微粉化處理，微粉化后的中值粒徑D50值不超過100μm；

（2）將上述經微粉化處理的依維莫司與BHT和其他輔料混合均勻；