[發明專利]嘌呤酮衍生物及其組合物的制備方法與用途

在審

• 申請號: 201310719907.9
• 申請日: 2013-12-24
• 公開（公告）號: CN104725379A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 單佳祺;楊嵐;沈錫明;馮飛玉;肖楠楠;劉振華;吳春霞
• 申請（專利權）人: 杭州民生藥物研究院有限公司;杭州民生藥業有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;A61K31/522;A61P3/06;A61P3/04;A61P35/00;A61P37/00;A61P25/00;A61P3/10;A61P3/00;A61P3/08
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療糖尿病藥物，具體涉及一種嘌呤酮衍生物及其組合物的制備方法與用途，特別是作為一種二肽基肽酶Ⅳ抑制劑用于治療糖尿病。

背景技術

糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。它可以分為胰島素依賴型糖尿病（Ⅰ型糖尿病）和非胰島素依賴型糖尿病（Ⅱ型糖尿病），其中Ⅱ型糖尿病最為常見，占糖尿病病人的90%以上。目前糖尿病治療藥物的研究多是針對型糖尿病展開的，這些藥物主要有胰島素分泌促進劑（磺酰脲類、瑞格列奈）、胰島素增敏劑（雙胍類、噻唑烷二酮類）和α-葡萄糖苷酶抑制劑（阿卡波糖），但它們常具有不同程度的副作用，如低血糖、體重增加、心血管副作用等。因此，為了避免傳統抗糖尿病藥物副作用，迫切需要開發新型的降糖藥物。

二肽基肽酶Ⅳ（Dipeptidyl?peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）抑制劑是新一代的抗糖尿病藥物，是基于胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like?peptide，GLP-1)的治療藥物，能夠有效控制血糖而不增加體重，不引起低血糖等副作用，為糖尿病的治療帶來了希望。

GLP-1是一種內源性激素，隨著餐后血糖升高，小腸中的L-細胞就會分泌產生GLP-1，進而刺激胰島素分泌，降低血糖。DPP-Ⅳ是一種以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，可特異性識別GLP-1的N末端第2位的丙氨酸殘基，并從此處切除二肽使GLP-1快速失活。因此抑制DPP-Ⅳ酶可以延長GLP-1的作用，進而促進胰島素的作用。目前已有多個DPP-Ⅳ抑制劑被批準上市，如西他列汀(Sitagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)等，其結構式分別如下：

文獻Bioorganic&Medicinal?Chemistry.2013,21(7):1749-55（以下簡稱對比文獻）公開了一些嘌呤酮衍生物，其中化合物18o對DPP-Ⅳ酶抑制的活性最強，化合物18o的結構見上，該化合物的合成以6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)二酮為原料，經過9步反應而得，具體路線如下：

發明內容

本發明目的在于：迥異于對比文獻化合物18o的合成思路，以嘌呤酮為母核，對含氮雜環上的基團進行修飾改造，得到一類結構新穎的嘌呤酮衍生物，其中部分化合物對DPP-Ⅳ酶活性的抑制作用要強于上市藥物西他列汀、阿格列汀和對比文獻化合物18o，達到進一步提高嘌呤酮類化合物對DPP-Ⅳ酶活性抑制的目的。

本發明通過如下技術方案實現：

本發明提供一種嘌呤酮衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，具有如下結構通式Ⅰ：

式中R₁選自氫、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-7環烷基、C_1-10帶取代基的烷基、C_2-10帶取代基的烯基、C_2-10帶取代基的炔基、C_3-7帶取代基的環烷基、任選取代的芳基、雜環芳基或雜環烷基；

其中，取代基為鹵原子、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、巰基、羥基、羧基、羰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、-NH-中的一種或幾種；芳基、雜環芳基或雜環烷基上的取代基選自氫、氨基、氰基、羥基、羧基、硝基、鹵原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基中的一種或幾種。

優選的，結構通式Ⅰ的化合物中，芳基、雜環芳基或雜環烷基上的取代基選自C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、鹵原子、硝基、羰基、氰基或氨基中的一種或幾種；鹵原子為F、Cl、Br、I中的一種或幾種。

優選的，結構通式Ⅰ的化合物中，R₁為苯基、喹唑啉基、苯并咪唑基、喹啉基、嘧啶基、吲哚基、喹喔啉基、異喹啉或氮雜菲。

本發明所提供的嘌呤酮衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，優選的，包括但并不限于如下具體化合物及其互變異構體、光學異構體：