[發明專利]3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制備方法

無效

• 申請號: 201310719128.9
• 申請日: 2013-12-24
• 公開（公告）號: CN103694166A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 任玉杰;魯加峰;王慶偉
• 申請（專利權）人: 上海應用技術學院
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 吳寶根;馬文峰

技術領域

????本發明涉及醫藥中間體領域，特別涉及一種藥物中間體3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制備方法。

背景技術

????3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物I)是制備達比加群酯的關鍵中間體。其結構式如下所示：

達比加群酯(英文名稱Dabigatranetexilate，化合物II)是一種新型的直接凝血酶抑制劑。此藥是由德國勃林格殷格翰公司開，于2008年4月在德國和英國率先上市，這是繼華法林之后50年來上市的首個新類別口服抗凝血藥物。其結構式如下所示：

現有技術中，例如CN1088702C,達比加群的合成路線如下式所示：

例如?WO2006000353A1，WO2007071742A1,WO2007071743A1，達比加群酯的合成路線如下式所示：

例如CN102612517A，達比加群酯的合成路線如下式所示：

?從上述現有技術中達比加群酯的主要合成路線看出，化合物（1）是達比加群酯的關鍵中間體，它是一種氨基化合物，其制備是由相應的硝基化合物還原得到。

現有技術公開的3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物I)的制備方法主要使用鈀碳（Pd/C）催化加氫的方法（參見CN1088702C，J.Med.Chem.2002,45,1757-1766以及WO2007071743）。該方法存在催化加氫需要加壓，超過一定量的時候催化會中毒，需要補加，設備安全防護成本高，反應時間長達10h以上，而且原料藥需要控制重金屬的殘留量等技術問題。

發明內容

本發明的目的是為了解決上述的技術問題而提供一種周期短、收率高、對設備要求較低的達比加群酯中間體3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制備方法。

本發明的技術方案

一種3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制備方法，即在氮氣保護下，以3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯為原料，在有機溶劑中，以質子酸為助劑，以還原性金屬為還原劑，在30-70℃下反應2-4小時，所得的反應液依次經過濾、萃取、濃縮、重結晶得到所述3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯，其反應式如下所示：

。

上述的一種3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制備方法，具體包括如下步驟：

（1）、將3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯溶于有機溶劑中，然后加入質子酸助劑，得到混合液；

所述的有機溶劑、質子酸、還原性金屬和3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的用量，按有機溶劑：質子酸：還原金屬：3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯為4-6L：0.5-1.5mol:3-6mol：1mol的比例計算，優選為5L：1mol:4mol：1mol；

所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、乙酸、水、二氯甲烷、四氫呋喃或者乙酸乙酯，優選為甲醇或乙醇；

所述的質子酸為稀鹽酸、乙酸、甲酸或銨鹽，其中所述的銨鹽為氯化銨或甲酸銨；

所述的還原金屬為鐵、鋅或鐵和鋅按物質的量比為1:1組成的混合物；

（2）、在室溫下，向步驟（1）所得的混合液中先加入總量1/3的還原金屬，攪拌反應一段時間，至金屬反應完全后再加入總量1/3的還原金屬，攪拌反應至只有少量金屬沉淀的時候加入總量1/3的還原金屬，然后控制溫度在30-70℃下，在氮氣保護下，攪拌反應2-4h，得到反應液；

（3）、將步驟（2）所得的反應液過濾除去多余的還原金屬，然后用第一溶劑萃取，至萃余相透明澄清，萃取相用飽和食鹽水洗滌至無絮狀物產生后，將萃取相用無水硫酸鈉干燥、濃縮，所得的濃縮物用第二溶劑重結晶，即得到3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯；

所述的第一溶劑為二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯或氯仿，優選地，所述第一溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷；