[發明專利]脈絡膜血管新生的疫苗療法

無效

• 申請號: 201310717200.4
• 申請日: 2008-02-15
• 公開（公告）號: CN103784938A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 玉置泰裕;田原秀晃
• 申請（專利權）人: 腫瘤療法科學股份有限公司
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61K38/10;A61K39/00;C07K7/06;C07K7/08;A61P27/02;A61P35/00;A61P9/10
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 羅天樂

本申請是申請日為2008年02月15日，申請號為200880012298.0（國際申請號為PCT/JP2008/052487），名稱為“脈絡膜血管新生的疫苗療法”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及用于由脈絡膜新生血管形成導致的疾病(新生血管性黃斑病變)的治療和/或預防的藥劑。此外，本發明還涉及脈絡膜新生血管形成的抑制劑。

背景技術

起因于脈絡膜新生血管形成(CNV)的滲出型老化相關性黃斑變性(AMD)在發達國家中是導致高度視力障礙的主要原因之一。目前已得到的證據顯示，血管內皮生長因子(VEGF)在CNV的發生中扮演中心角色。例如有報告稱，抑制VEGF產生的化合物或抑制VEGF信號傳導途徑的化合物可以抑制CNV。此外，有報告稱，與包含光線力學療法在內的傳統治療方法相比，抗VEGF抗體顯示出更高的治療有效性。因而，近年來抗VEGF藥物成為針對CNV的藥物療法的主要選擇。

VEGF信號傳導是由兩種受體酪氨酸激酶即VEGFR-1和VEGFR-2介導的。上述任何一種受體均在人CNV膜或實驗小鼠CNV膜上表達。然而，關于CNV中VEGFR-1信號傳導途徑的作用依然存在爭議。例如某項研究報告稱，通過口服施用抗體、基因敲除、siRNA來抑制VEGFR-1信號傳導，從而抑制了CNV。此外，其它研究報告稱，在眼內，通過VEGF或作為VEGFR-2配體的胎盤生長因子1(PIGF1)活化VEGFR-1，導致VEGFR-2被SPARC活化，結果導致CNV被活化。

另一方面，關于VEGFR-2，普遍接受的觀點是VEGFR-2信號傳導的活化可促進CNV增殖。即可以認為：通過全身施用或局部施用抗VEGFR-2藥或VEGFR-2抗體，玻璃體內施用siRNA等以VEGFR-2為靶標的新生血管形成抑制策略，可以抑制VEGFR-2的信號傳導，從而也抑制CNV增殖。

然而，現在可利用的抗VEGF藥物存在必須以4周～6周間隔反復進行注射的問題。此外，罹患眼內炎或視網膜剝離等嚴重合并癥的風險較高。因而，需要確立一種用于替代現有的抗VEGF藥物的新治療方法。

已知在腫瘤組織中，使用了人VEGF受體2來源的肽的疫苗誘導出細胞毒性T淋巴細胞(CTL)，該細胞毒性T淋巴細胞對表達VEGFR-2的內皮細胞顯示強力的細胞毒性(專利文獻1)。然而，能夠在脈絡膜中誘導出細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的疫苗的存在是未知的。此外，與其他組織一樣，在脈絡膜新生血管形成的機制也存在許多不明之處。

本發明的現有技術文獻如下。

專利文獻1:WO/2004/024766

發明內容

發明所要解決的問題

本發明正是鑒于上述情況而完成的，本發明所要解決的問題是提供一種以已知與脈絡膜新生血管形成相關的蛋白質之一VEGFR-2為靶標的、用于治療和/或預防由脈絡膜新生血管形成導致的疾病(新生血管性黃斑病變)的藥劑。此外，本發明的課題是提供一種脈絡膜新生血管形成的抑制劑。

解決問題的方法

本發明人在解決上述課題的過程中，注意到已知與脈絡膜新生血管形成相關的一種蛋白質——VEGFR-2。具體地，本發明人等嘗試了將以VEGFR-2衍生肽為抗原的疫苗施用于表達人HLA-A*0201的模型小鼠(A2/Kb轉基因小鼠)，并對該疫苗的效果進行確認。結果，本發明人發現，以該肽為抗原的疫苗可抑制脈絡膜新生血管形成。

關于脈絡膜新生血管形成與VEGF之間的關聯已經有許多報告。然而，與其他組織一樣，在脈絡膜新生血管形成的機制也存在許多不明之處，VEGFR-1、VEGFR-2在新生血管形成中起怎樣的作用尚未闡明。特別是盡管已經有關于將VEGFR-1、VEGFR-2應用于針對腫瘤的疫苗療法的報告，但還沒有關于將其應用于針對脈絡膜新生血管的疫苗療法的報告。這表明，本領域技術人員認為，盡管已知VEGFR-1、VEGFR-2來源的肽疫苗可抑制脈絡膜以外的新生血管，但在脈絡膜中未必會顯示相同效果。其中，本發明人等在眾多候選當中選擇VEGFR-2作為靶標，進行了實驗。結果發現，以VEGFR-2衍生肽為抗原的疫苗能夠抑制脈絡膜中的新生血管。而且還發現：以VEGFR-2衍生肽為抗原的疫苗，不僅對重癥患者有效，而且對屬于視力比較良好的早期病例的患者也是有效的。即，本發明提供以下的〔1〕～〔36〕。

用于治療和/或預防由脈絡膜新生血管形成導致的疾病(新生血管性黃斑病變)的藥劑，其含有下述(a)～(c)中任一項的肽中的至少1種作為有效成分：