[發明專利]硝呋太爾的制備方法

有效

• 申請號: 201310716868.7
• 申請日: 2013-12-23
• 公開（公告）號: CN103664923A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 張慶華;陳波;劉豐良
• 申請（專利權）人: 湖南方盛制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12
• 代理公司: 北京彭麗芳知識產權代理有限公司 11407
• 代理人: 汪永生

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及藥物化合物的制備方法。?

背景技術

硝呋太爾（Nifuratel），化學名為5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基亞糠基)氨基]-2-惡唑烷酮，分子式：C₁₀H₁₁N₃O₅S，分子量：285.28，其結構式如下式所示：?

硝呋太爾對治療婦科常見的由滴蟲、白色念珠菌、細菌等引起的陰道感染有較好的療效，尤其是治療陰道混合感染的效果要好于現有臨床常用藥物。目前以其為主成份的片劑、栓劑、油膏劑已在我國和許多國家上市。?

專利US3288787、BE635608、FR1588152、GB969126中介紹的以甲基（2-羥基-3-氯丙基）硫醚為原料，在氫氧化鈉強堿性環境中，經過肼解得到3-甲巰基-2-羥基丙基肼，肼解產物與碳酸二乙酯，在堿性條件下環合得到3-氨基-2-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮，再與5-硝基呋喃甲醛二醋酸酯的硫酸水解產物縮合得到硝呋太爾粗品，醋酸重結晶得到硝呋太爾，如路線1所示。?

路線1?

在這些公開中，肼解反應采用的原料甲基（2-羥基-3-氯丙基）硫醚不易得到，肼解反應在強堿性條件下進行，對設備的腐蝕性大，環合反應及縮合反應未見收率報道。并且，在這些公開中均采用金屬鈉與甲醇現時制備甲醇鈉作為環合反應?的催化劑，金屬鈉的使用給工業化生產帶來了潛在的危險性。文獻FR4544報道了以甲硫醇鈉和環氧氯丙烷為起始原料，經肼解、環合、縮合得到硝呋太爾，未見收率報道，該路線如下面的路線2所示。?

路線2?

以上專利報道中，中間體的分離提純基本上都用到了高真空減壓蒸餾，不利于工業化生產。?

CN102863434A、CN103232445A與CN102391259采用了路線2的方案。其中，CN102863434A使用甲醇鈉進行環合反應反應，避免了金屬鈉的使用，但還是存在操作復雜，減壓蒸餾進行產物分離，收率較低的缺點。CN103232445A在肼解反應步驟中采取“乙醇帶水”的后處理方法得到肼解產物，但沒有描述過量的肼如何除去。過量的肼會影響后續的縮合反應，導致副產物增加。CN102391259采用色譜柱分離純化最終產物，生產效率底，成本高，不適合工業化規模生產。?

CN101037434A和CN100516063C中披露以硫脲作為起始原料，以硫酸二甲酯作為甲基化試劑（如路線3所示），雖然避免了使用甲硫醇鈉的異味，但硫酸二甲酯屬于劇毒化合物，給生產又帶來了安全隱患。?

路線3?

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計一種簡便的、高收率的制備高純度硝呋太爾的方法，使得該方法簡單易行、低污染、適用于工業化生產。?

本發明的方法包括制備方法，其包括：（1）以環氧氯丙烷與甲硫醇鈉合成2-（甲硫基甲基）-氧雜環丙烷；（2）使水合肼與2-（甲硫基甲基）-氧雜環丙烷反應，合成3-甲硫基-2-羥基-丙基肼；（3）使碳酸二乙酯與3-甲硫基-2-羥基-丙基肼反應，制備N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮；（4）將5-硝基呋喃甲醛二醋酸酯在酸性條件下水解，制備5-硝基糠醛；以及（5）使5-硝基糠醛與步驟（3）獲得的N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮反應，獲得硝呋太爾，其中，在步驟（1）中，用15-冠醚-5為催化劑。?

在優選的實施方式中，步驟（4）中的酸性條件是通過引入磷酸獲得，5-硝基呋喃甲醛二醋酸酯與磷酸的反應摩爾比為1﹕0.2～0.5，反應后的體系不用分離，直接進入后續反應。?

在優選的實施方式中，步驟（4）中，5-硝基呋喃甲醛二醋酸酯與磷酸的摩爾比為1﹕0.2-0.5。?

在優選的實施方式中，步驟（1）中，環氧氯丙烷與15-冠醚-5的摩爾比為1﹕0.05～0.1。?

在優選的實施方式中，步驟（1）中，環氧氯丙烷與甲硫醇鈉的摩爾比為1﹕1-1.1。?

在優選的實施方式中，步驟（1）中，向反應后體系引入水，然后分離出水相。?

在優選的實施方式中，步驟（2）中，2-（甲硫基甲基）-氧雜環丙烷與水合肼的摩爾比為1:2.0-5.0，優選1:4.0-5.0。?

在優選的實施方式中，步驟（2）中，通過常壓蒸餾除去過量的水合肼，得到的中間體直接進入后續的反應。?