[發明專利]阿格列汀鹽酸鹽多晶A型晶體、其制備方法及生產用途

在審

• 申請號: 201310716537.3
• 申請日: 2013-12-23
• 公開（公告）號: CN104725349A
• 公開（公告）日: 2015-06-24
• 發明（設計）人: 胡名龍;夏艷開;崔健
• 申請（專利權）人: 湖北華世通生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及藥物化合物的晶體，具體地，本發明涉及阿格列汀鹽酸鹽多晶A型晶體、其制備方法及生產用途。?

背景技術

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin?benzoate)是日本Takeda公司研發的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，能維持體內胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進胰島素的分泌，從而發揮降糖療效。2010年4月獲得日本厚生勞動省的上市批準。化學結構如下：?

分子式：C₁₈H₂₁N₅O₂·C₇H₆O₂分子量：461.51?

阿格列汀化學名：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈。?

Alogliptin高度選擇性地顯著抑制DPP-IV，對于2型糖尿病病人耐受性良好，無劑量限制性毒性，在多劑量給藥時未出現藥物蓄積現象，肝、腎功能不全病人亦無需調整劑量且藥動學結果也不受食物影響。在研究中亦未發現嚴重不良反應事件和死亡的病例，也沒有病人因不良反應而中途退出。在已發現的不良反應中，最常見的為頭痛，此外還有便秘和低血糖。?

因此開發一個好的苯甲酸阿格列汀生產工藝，可以大大減少生產成本，降低藥品的價格，為糖尿病病人帶來更多的福利。?

阿格列汀鹽酸鹽是苯甲酸阿格列汀生產工藝中的一個關鍵中間體，根據國際專利WO2007035629，阿格列汀優選在由2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2-H-嘧啶-1-基甲基)苯甲腈和(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽開始的合成方法之后以加成鹽分離，例如以鹽酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽或甲苯磺酸鹽分離。但這種制備方法通常會導致通式(A)的二聚副產物的產生，且難以從目標產物中除去：?

中國專利CN102942556則采用昂貴的N-Boc-3-氨基哌啶鹽酸鹽或N-Boc-3-氨基哌啶原料代替物料(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽，來避免工藝中產生通式(A)的二聚副產物，但是其成本大大提高了。?

因此我們需要生產2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈酸加成鹽的改進方法，尤其是有效除去通式(A)的二聚副產物并同時適合以低成本進行大規模生產的方法。?

通式(A)的二聚副產物在終產品苯甲酸阿格列汀的要求是不得超過0.1%，所以在中間體中控制該雜質的量尤為重要，其直接影響藥品質量，若中間體中該雜質的量已經符合藥品要求，那么就直接控制了質量風險。?

多晶型現象是指元素或化合物以不同的晶型形成具有不同物理化學性質的固體狀態的現象。不同的多晶型體在結構和性質方面有所不同。各種物理性質，如溶解度、密度、穩定性、熔點等都隨晶型不同而變化。藥物固體通常形成分子晶體，很容易得到多晶型的變體。同時，在藥物研究領域，多晶型還包括了有機溶劑化物、水合物等多組分晶體形式。這些不同晶體形式的不同的物理化學性能或可加工性能有時直接影響到藥物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發過程中的重要研究內容，其直接影響藥品的最終質量。?

發明內容

本發明的一方面提供了式Ⅰ所示化合物的多晶A型晶體?