[發(fā)明專利]聚乙二醇磷（膦）酸二氫酯及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310713478.4
• 申請日: 2012-02-14
• 公開（公告）號: CN103724614A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝興益;羅建斌;張鵬;楊兆鈺;周曉勇;李翠翠
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C07F9/09
• 代理公司: 成都科海專利事務(wù)有限責(zé)任公司 51202
• 代理人: 唐麗蓉;樂全全

本申請為分案申請，原申請?zhí)枮椋?01210032710.3，申請日：2012年2月14日，發(fā)明名稱：聚乙二醇磷（膦）酸二氫酯及其制備方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于改性聚乙二醇及其制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含磷酸二氫根或膦酸二氫根的聚乙二醇磷（膦）酸二氫酯及其制備方法。

背景技術(shù)

聚乙二醇作為一類親水性聚合物，不僅因其具有良好的生物相容性在醫(yī)用材料領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用，且聚乙二醇和聚丙交酯、聚丙二醇、聚己內(nèi)酯等的嵌段聚合物在藥物緩釋領(lǐng)域也得到了廣泛的應(yīng)用（傅經(jīng)國、王九成等。世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2003,2(5):821-824）。而將聚乙二醇接枝在聚合物表面，還可大大提高聚合物的血液相容性（胡小洋、陳紅等。高分子材料科學(xué)與工程，2007,23(6):127-131）。如將聚乙二醇接枝在多肽或蛋白質(zhì)上可以屏蔽其表面的抗原決定簇，從而克服蛋白或多肽的免疫原性，但同時又保留其生物活性。另外，將聚乙二醇接枝在不溶性藥物上，可以提高藥物的水溶性，從而更易被吸收（Francesco?MV.Biomaterials,2001,22:405-417）。

雖然聚乙二醇一般是帶端羥基，但為了不同的改性目的，現(xiàn)已有端羧基、端氨基、端異氰酸酯基或端環(huán)氧基聚乙二醇的商品化產(chǎn)品，并在蛋白改性等方面得到了廣泛的應(yīng)用。如含羧基和氨基的聚乙二醇可以很方便的接枝到蛋白質(zhì)分子鏈上。但在骨修復(fù)材料領(lǐng)域中，由于羥基磷灰石[Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂]這類含鈣礦物質(zhì)為人體骨的無機(jī)成分，而羥基磷灰石常常以粉體的形式和高分子材料形成復(fù)合材料作為骨修復(fù)材料使用，因此，羥基磷灰石粉體在聚合物中的分散以及兩相之間的相互作用如何是制備高性能復(fù)合材料的關(guān)鍵因素。而目前還沒有能以其分子鏈的一端含有的磷（膦）酸二氫根基團(tuán)和羥基磷灰石的鈣結(jié)合，另一端能夠以長鏈與高分子發(fā)生相互作用的聚乙二醇磷（膦）酸二氫酯來作為羥基磷灰石的改性劑，以提高羥基磷灰石粉體在聚合物中的分散以及兩相的相互作用。因此，有必要開發(fā)聚乙二醇磷（膦）酸二氫酯聚合物，為含鈣的礦物提供新的表面改性劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供一種新的聚乙二醇衍生物——聚乙二醇磷（膦）酸二氫酯。

本發(fā)明另一目的是提供一種上述聚乙二醇磷（膦）酸二氫酯的制備方法。

本發(fā)明提供的聚乙二醇磷（膦）酸二氫酯，其結(jié)構(gòu)通式為：

或者

其中R₁為CH₃CH₂O–、HO–、H₂N–或HOOC–中的任一種；R₂為–CH₂CH₂–或–CH₂CH₂O–；n為2～200的正整數(shù)，優(yōu)選3～50的正整數(shù)。

當(dāng)結(jié)構(gòu)通式為（Ⅱ）且R₂為–CH₂CH₂–時，所得的聚乙二醇的端基為膦酸二氫根，稱為聚乙二醇膦酸二氫酯；其余情況下所得的聚乙二醇的端基為磷酸二氫根，稱為聚乙二醇磷酸二氫酯。

本發(fā)明提供的上述聚乙二醇磷（膦）酸二氫酯的制備方法，其特征在于該方法的工藝步驟和條件如下：

1）先將2～20摩爾份的磷酰化試劑溶解在第一溶劑中，然后在冰浴和攪拌條件下加入1摩爾份的單端羥基聚乙二醇，并使單端羥基聚乙二醇的用量為第一溶劑重量的9～40%，真空條件下反應(yīng)3～48小時，用石油醚析出、洗滌，即得聚乙二醇磷酰化中間體；

2）向上述聚乙二醇磷酰化中間體中加入5～30摩爾份的水，在25～70℃反應(yīng)0.5～5小時，減壓蒸干，乙醚洗滌后，用氯仿洗滌或硅膠層析柱分離，即得結(jié)構(gòu)通式為（Ⅰ）的聚乙二醇磷酸二氫酯。

但當(dāng)該方法的工藝步驟和條件如下時：

1）先將1摩爾份雙端羧基聚乙二醇溶于第二溶劑中，并使雙端羧基聚乙二醇的用量為第二溶劑重量的10～30%，然后依次加入1.05～1.20摩爾份的N-羥基丁二酰亞胺和1.05～1.20摩爾份的二環(huán)己基碳二亞胺，于室溫下反應(yīng)12～24小時，濾出沉淀二環(huán)己基脲，得A液；