[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定的晶X型阿戈美拉汀片劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310712876.4
• 申請(qǐng)日: 2013-12-23
• 公開（公告）號(hào): CN103655499A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周世旺;代奕;安適之;趙健
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K31/165;A61K47/38;A61K47/32;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種晶X型阿戈美拉汀片劑及其制備方法。

背景技術(shù)

阿戈美拉汀—褪黑激素類精神疾病類藥物。褪黑素類似物阿戈美拉汀（agomelatine）,既是首個(gè)褪黑素受體激動(dòng)劑，也是5-羥色胺2C(5-HT2C)受體拮抗劑。動(dòng)物試驗(yàn)與臨床研究表明該藥有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用，同時(shí)其不良反應(yīng)少，對(duì)性功能無不良影響，也未見撤藥反應(yīng)。

首個(gè)褪黑素受體激動(dòng)劑agomelatine(Valdoxan)為褪黑素類似物，它同時(shí)也是5一羥色胺2C(5-HT2C)受體拮抗劑。褪黑素與其受體MT1和MT2的親和力Ki分別為8.85x10^-11及2.63x10^-11，阿戈美拉汀與其相似，對(duì)克隆的人褪黑素受體MT1和MT2也有高度的親和力(Ki分別為6.15x10^-11及2.68x10^-11)。臨床研究表明，阿戈美拉汀對(duì)抑郁癥患者有較好的療效，且不良反應(yīng)非常少。

　　阿戈美拉汀抗抑郁的確切機(jī)制目前尚未明確。單純的5-HT2C受體阻斷劑并無抗抑郁作用。阿戈美拉汀能阻斷5-HT2C受體，然而動(dòng)物試驗(yàn)顯示褪黑素也有少量的抗抑郁作用，并有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激與褪黑素分泌有關(guān)，但人體服用褪黑素并未見明顯的抗抑郁作用。

另有研究表明，阿戈美拉汀抗抑郁的機(jī)制可能與增加海馬部位神經(jīng)元的可塑性及神經(jīng)元增生有關(guān)。以免疫染色的方法測(cè)定成年大鼠腦部神經(jīng)細(xì)胞的增生、再生及死亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀長(zhǎng)期(3周)給藥可增加海馬腹側(cè)齒狀回細(xì)胞增生及神經(jīng)元再生，而這一部位與情緒反映有關(guān)。但在急性或亞急性給藥時(shí)(4小時(shí)或9周)未見類似情況。繼續(xù)延長(zhǎng)給藥后，整個(gè)齒狀回區(qū)域均出現(xiàn)細(xì)胞增生及神經(jīng)元再生，表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海馬的神經(jīng)再生，從而產(chǎn)生新的顆粒細(xì)胞。

阿戈美拉汀由Servier公司開發(fā)研制，目前已上市銷售。化學(xué)結(jié)構(gòu)：

目前已發(fā)現(xiàn)了阿戈美拉汀Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、X等多種晶型。阿戈美拉汀片劑為臨床上常用的劑型，但在晶X型的阿戈美拉汀片劑制備過程中存在如下的難點(diǎn)：

（1）晶X型阿戈美拉汀原料藥，對(duì)粉碎、研磨、壓力、熱等敏感，均有不同程度的轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型結(jié)晶。以下是晶X型原料粉碎、研磨、壓片（10kg壓力）通過DSC測(cè)定其變化（見附圖1~4）。

結(jié)果表明：晶X型阿戈美拉汀原料在粉碎、研磨、壓片的過程中晶型有明顯的變化，轉(zhuǎn)化為II型結(jié)晶。

（2）輔料選擇面窄：像常用輔料微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉等均不可用，主要原因在于，上述輔料能加速阿戈美拉汀晶型的轉(zhuǎn)變；轉(zhuǎn)化為II型。

因此，采用常規(guī)制粒壓片工藝均不能保證晶X型穩(wěn)定。原料和輔料直接壓片或干法制粒壓片，晶型立即會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)變；用普通濕法制粒工藝，轉(zhuǎn)變更為明顯。

首先，法國(guó)瑟維爾實(shí)驗(yàn)室的專利申請(qǐng)CN200510071611.6?，其中關(guān)于晶II型的合成工藝及藥物組合物在2007年獲得中國(guó)專利授權(quán)，其晶II型阿戈美拉汀得到保護(hù)。中國(guó)專利CN101781226A介紹了晶X型制備方法。通過此方法制備得到的晶X型阿戈美拉汀，在實(shí)際的片劑制備過程中晶X型極易轉(zhuǎn)化成II型，進(jìn)一步穩(wěn)定性試驗(yàn)也存在轉(zhuǎn)化為II型的可能（我們制備的樣品片劑在加速2個(gè)月后經(jīng)粉末衍射檢查：原料藥幾乎全部轉(zhuǎn)化為II型）。

晶型的變化，一方面可能造成侵權(quán)，另一方面可能進(jìn)一步帶來藥物在生物利用度上的不一致。因此解決晶型在片劑制備過程及保存中的穩(wěn)定性是非常重要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供了一種新型的晶X型阿戈美拉汀片劑及其該片劑的制備方法。為實(shí)現(xiàn)此目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案：

一種穩(wěn)定的晶X型阿戈美拉汀片劑，其特征在于它是由晶X型阿戈美拉汀原料、保護(hù)劑、藥用輔料組成；其中晶X型阿戈美拉汀原料：保護(hù)劑：藥用輔料的重量份數(shù)比為1：0.1-1：0.1-10；所述的保護(hù)劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素一種或多種的混合物。

本發(fā)明所述的晶X型阿戈美拉汀片劑，其中所述的晶X型阿戈美拉汀原料指的是阿戈美拉汀原料中晶X型至少為85%以上，優(yōu)選95%以上。

本發(fā)明優(yōu)選所述的晶X型阿戈美拉汀片劑，它是由下述重量份數(shù)的原料組成：

晶X型阿戈美拉汀???????????1份

純水????????????????????????0.5-10份