[發明專利]一種度他雄胺口腔膜劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201310707260.8
• 申請日: 2013-12-20
• 公開（公告）號: CN103816136A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 張濤;劉麗;張雁翎;王立;鄧杰
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/58;A61K47/38;A61K47/36;A61P13/08
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種度他雄胺口腔膜劑及其制備方法。

背景技術：

度他雄胺由葛蘭素公司研究開發，由美國食品與藥品管理局(FDA)批準在美國上市，商品名Avodart，在歐洲市場的商品名為AvolveT，它是第2代5α還原酶抑制藥，屬于細胞內酶，是目前唯一上市的同時抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α還原酶，用于治療中、重度良性前列腺增生。

良性前列腺增生癥（BPH）是男性老年患者的常見病，BPH可引起不同程度的膀胱輸出受阻，并因排尿不暢和膀胱快速充盈而導致進展性尿頻和尿急，患者夜間遺尿的發生率增加。病因主要是體內二氫睪酮（DHT）水平的升高，睪酮在5α還原酶作用下轉化成二氫睪酮（DHT）。研究表明5α還原酶有兩種亞型，每一型都有單獨基因編碼。Ⅰ型酶主要分布在人肝臟，皮膚，皮脂腺，睪丸和大多數毛囊中；Ⅱ型酶在男性胎兒發育中起主要作用，在包皮、胡須、頭發毛囊和前列腺中雖然也有Ⅰ型酶存在，但Ⅱ型酶占優勢；Ⅱ型5α還原酶主要在前列腺組織的基質細胞、基質上皮細胞中表達，經過5α還原酶抑制劑的長期作用，其表達可以下調，但不能完全消失。

度他雄胺屬于6-氮雜甾體，系由甾體結構改造得到的一類新化合物。該類化合物具有抑制Ⅰ型酶和Ⅱ型酶的雙重作用，其作用都非常強，度他雄胺同時抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α還原酶，從而抑制睪酮轉化成二氫睪酮。它與5α還原酶組成穩定的結合體，體內和體外試驗顯示結合體的離解非常慢，而且度他雄胺對雄激素受體沒有親和力。

度他雄胺可促進雄性禿的毛發生長，而且和劑量大小有關系，劑量愈高效果愈好，男性型脫發患者由于毛囊外毛根鞘及真皮乳頭中5a還原酶水平增高，使睪酮轉換成DHT的量增加。DHT結合雄激素受體后進人細胞核，在核內控制毛發生長基因的表達，結果毛囊變小，而致毛發脫落。度他雄胺能顯著降低頭皮、血漿中DHT水平，減少毛囊中DHT量，結果阻止了頭皮毛囊變小，逆轉脫發過程。?????此外，度他雄胺口服吸收較好，也可通過皮膚吸收，11.5%進入精液。口服1-2周血藥濃度達峰值，99%與血漿蛋白結合，其中96.6%與a-糖蛋白結合，口服生物利用度不受食物影響。大部分通過肝臟代謝，代謝物經糞便排出。

時至今日，以5α還原酶抑制劑為主的藥物治療已經替代前列腺經尿道切除術，成為多數良性前列腺增生患者的治療首選。盡管許多病例存在明確的手術指征，但過去10年間美國良性前列腺增生患者手術病例數下降了60%。因此度他雄胺在國內國外市場上都有很大的應用前景。

口腔膜劑（Oral?films,OFs），又叫口腔分散膜劑（Orodispersible?films）、口腔速溶膜劑(Oral?fast?dissolving?films、Fast?dissolving?films、Oral?dissolvable?films、Orally?dissolving?strips)、膜劑（Films）等，作為一種新的口服藥物傳遞系統，結合了片劑劑量準確，自身給藥和液體制劑易于吞咽、起效快的優勢，溶出速度快，起效時間接近液體制劑，改善了藥物的效能。藥物在口腔中接觸少量唾液即可在30秒內崩解、溶出，且無需咀嚼也無需水送服，無沙礫感，是一種新型快速釋藥制劑。

目前，度他雄胺的上市劑型是軟膠囊，軟膠囊制備工藝復雜，輔料用量大，成本高，吞咽困難，口感差，而制備度他雄胺口腔膜劑制備工藝簡單，成本低，劑量準確，口感好，服用方便，對于患者有很好的順應性。

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發明內容：

本發明的目的在于提供一種度他雄胺口腔膜劑，包含度他雄胺、水溶性藥用高分子材料、增塑劑、填充劑和添加劑。該膜劑外觀均勻完整，厚薄一致，色澤均勻，無明顯氣泡，且性質穩定、起效迅速，在30秒鐘內完全崩解。

為實現本發明的目的，提供了如下實施方案。

在一實施方案中，本發明的度他雄胺口腔膜劑，包含度他雄胺1-16%、水溶

性藥用高分子材料30-70%、增塑劑5-18%、填充劑10-40%和添加劑適量，均為占膜劑重量的重量百分比。