[發明專利]左旋多巴中間體衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201310705178.1
• 申請日: 2013-12-19
• 公開（公告）號: CN104725259B
• 公開（公告）日: 2017-01-18
• 發明（設計）人: 翟寧;周后元;蔡南平;王宏博
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/18;C07C227/36;C07C69/78;C07C67/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 朱水平,王衛彬

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種左旋多巴中間體衍生物的制備方法。

背景技術

L-(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯或L-(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯鹽是一種重要醫藥中間體，可用于制備左旋多巴。

左旋多巴為治療震顫麻痹的有效藥物，主要用于帕金森氏綜合癥等。其結構式如下式（2）所示：

現有技術中，國內生產左旋多巴原料藥主要從藜種子中提取，價格跟隨農產品價格，波動性較大，產品的雜質也較難進行有效控制。

而生物發酵法及化學合成法制備左旋多巴尚無工業化報道；國外左旋多巴的生產采用不對稱催化氫化法制備左旋多巴，由于使用具有知識產權的手性配體，技術壁壘較高，同時手性配體和重金屬催化劑釕、銠等，價格較為昂貴，現有技術無法回收，雖然使用量為催化量，但成本依然不低，而且最終產品可能導致重金屬殘留。

除此之外，已有報道的拆分的方法制備左旋多巴，步驟較為繁瑣，拆分試劑較貴，以致成本較高，不適合工業化生產。

發明內容

本發明所解決的問題在于，為了克服現有拆分左旋多巴中間體的步驟較為繁瑣，成本較高，不適合工業化生產等缺陷，本發明提供了一種左旋多巴中間體衍生物的制備方法。本發明的制備方法步驟簡單，成本較低，適用于工業化生產。

本發明提供了一種左旋多巴中間體衍生物的制備方法，其包括如下步驟：在溶劑中，將如式I所示的3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯與如式II所示的(+)-酒石酸衍生物反應，得到[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]₂·(+)-酒石酸衍生物的鹽；

其中，R為C₁～C₆的直鏈或支鏈烷烴；R’為對甲基苯甲酰基、鄰甲基苯甲酰基、間甲基苯甲酰、苯甲酰基或乙酰基；所述溶劑包括醇類溶劑和酯類溶劑。

所述左旋多巴中間體衍生物的制備方法，其優選包括如下步驟：將3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的溶液與(+)-酒石酸衍生物的溶液混合反應，析出[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]₂·(+)-酒石酸衍生物的鹽即可。

所述R中，所述C₁～C₆的直鏈或支鏈烷烴優選甲基或乙基。

所述3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯是指其對映異構體形成的混合物，其包括以下幾種情況：1、外消旋的(±)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；2、(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；3、含有(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；4、(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯。

所述溶劑還可包括酮類溶劑。所述酮類溶劑較佳地與酯類溶劑混合使用。所述醇類溶劑、酮類溶劑和酯類溶劑均可含有水。所述溶劑優選酯類溶劑與酮類溶劑的混合物、酮類溶劑與含水的醇類溶劑的混合物、醇類溶劑與酯類溶劑的混合物，或者酯類溶劑與含水的醇類溶劑的混合物。所述醇類溶劑優選C₁～C₅的一元醇。所述酮類溶劑優選C₁～C₆的酮。所述酯類溶劑優選C₁～C₅的一元酸與C₁～C₅的一元醇形成的酯，即(C₁～C₄)COO(C₁～C₅)。

所述醇類溶劑與酯類溶劑的體積比較佳地為（0.1～10）:1，更佳地為（0.2～2）:1。

當所述溶劑除了醇類溶劑和酯類溶劑外，還包括酮類溶劑時，其體積比優選為酮類溶劑：酯類溶劑=（0.1～10）:1。

所述溶劑的體積與3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯質量的比例優選為1.0～25.0mL/1.0g。

所述(+)-酒石酸衍生物可含有結晶水，其優選包括(+)-二對甲苯甲酰酒石酸、(+)-二對甲苯甲酰酒石酸一水合物、(+)-二間甲基苯甲酰基酒石酸、(+)-二間甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二鄰甲基苯甲酰基酒石酸、(+)-二鄰甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二苯甲酰基酒石酸、(+)-二苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二乙酰基酒石酸和(+)-二乙酰基酒石酸一水合物中的一種或多種

所述(+)-酒石酸衍生物與所述3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的摩爾比優選（0.4～0.6）:1，更優選（0.45～0.55）:1。

所述反應的溫度優選0～90℃，更優選20～50℃。