[發明專利]左旋多巴中間體衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201310705178.1
• 申請日: 2013-12-19
• 公開（公告）號: CN104725259B
• 公開（公告）日: 2017-01-18
• 發明（設計）人: 翟寧;周后元;蔡南平;王宏博
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/18;C07C227/36;C07C69/78;C07C67/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 朱水平,王衛彬

1.一種左旋多巴中間體衍生物的制備方法，其包括如下步驟：在溶劑中，將如式I所示的3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯與如式II所示的(+)-酒石酸衍生物反應，得到[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]₂·(+)-酒石酸衍生物的鹽；

其中，R為C₁～C₆的直鏈或支鏈烷烴，所述C₁～C₆的直鏈或支鏈烷烴優選甲基或乙基；R’為對甲基苯甲酰基、鄰甲基苯甲酰基、間甲基苯甲酰、苯甲酰基或乙酰基；所述溶劑包括醇類溶劑和酯類溶劑。

2.如權利要求1所述的左旋多巴中間體衍生物的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：將3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的溶液與(+)-酒石酸衍生物的溶液混合反應，析出[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]₂·(+)-酒石酸衍生物的鹽即可。

3.如權利要求1或2所述的左旋多巴中間體衍生物的制備方法，其特征在于：所述3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯是指其對映異構體形成的混合物，其包括以下幾種情況：1、外消旋的(±)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；2、(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；3、含有(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；4、(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；

所述(+)-酒石酸衍生物含有結晶水或不含結晶水，其包括(+)-二對甲苯甲酰酒石酸、(+)-二對甲苯甲酰酒石酸一水合物、(+)-二間甲基苯甲酰基酒石酸、(+)-二間甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二鄰甲基苯甲酰基酒石酸、(+)-二鄰甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二苯甲酰基酒石酸、(+)-二苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二乙酰基酒石酸和(+)-二乙酰基酒石酸一水合物中的一種或多種。

4.如權利要求1或2所述的左旋多巴中間體衍生物的制備方法，其特征在于：所述溶劑還包括酮類溶劑；所述醇類溶劑、酮類溶劑和酯類溶劑均含水或不含水；所述溶劑為醇類溶劑與酮類溶劑的混合物、酮類溶劑與含水的醇類溶劑的混合物、醇類溶劑與酯類溶劑的混合物，或者酯類溶劑與含水的醇類溶劑的混合物；所述醇類溶劑為C₁～C₅的一元醇；所述酮類溶劑為C₁～C₆的酮；所述酯類溶劑為C₁～C₅的一元酸與C₁～C₅的一元醇形成的酯。

5.如權利要求1或4所述的左旋多巴中間體衍生物的制備方法，其特征在于：所述醇類溶劑與酯類溶劑的體積比為（0.1～10）:1；當所述溶劑還包括酮類溶劑時，其體積比為酮類溶劑：酯類溶劑=（0.1～10）:1；所述溶劑的體積與3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯質量的比例為1.0～25.0mL/1.0g；所述(+)-酒石酸衍生物與所述3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的摩爾比為（0.4～0.6）:1。

6.如權利要求5所述的左旋多巴中間體衍生物的制備方法，其特征在于：所述醇類溶劑與酯類溶劑的體積比為（0.2～2）:1；所述(+)-酒石酸衍生物與所述3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的摩爾比為（0.45～0.55）:1。

7.如權利要求1或2所述的左旋多巴中間體衍生物的制備方法，其特征在于：所述R中，所述C₁～C₆的直鏈或支鏈烷烴為甲基或乙基；所述反應的溫度為0～90℃；所述反應的時間為0.5～48小時。

8.如權利要求7所述的左旋多巴中間體衍生物的制備方法，其特征在于：所述反應的溫度為20～50℃；所述反應的時間為24小時。

9.如權利要求1所述的左旋多巴中間體衍生物的制備方法，其特征在于：所述反應結束后，還經過后處理，所述后處理包括如下步驟：過濾反應體系，洗滌濾餅，烘干；

將所述過濾得到的濾液中的(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯進行外消旋化；所述外消旋化的方法包括如下步驟：在醛或酮類催化劑的作用下，將所述過濾得到的濾液于0～90℃反應0.5～24小時，即可。

10.如權利要求9所述的左旋多巴中間體衍生物的制備方法，其特征在于：所述外消旋化的方法中，反應的溫度為10～90℃；反應的時間為2～5小時。