[發明專利]水溶性大黃酸及其衍生物的膽堿鹽、其制備方法及其在醫藥上的應用在審

申請號：	201310704070.0	申請日：	2013-12-19
公開（公告）號：	CN103965062A	公開（公告）日：	2014-08-06
發明（設計）人：	張富堯;陳謙益	申請（專利權）人：	上海源力生物技術有限公司
主分類號：	C07C215/40	分類號：	C07C215/40;C07C213/08;C07C66/02;C07C51/41;C07C69/16;C07C69/28;C07C67/08;A61K31/14;A61K31/222;A61P3/10;A61P13/12;A61P15/10;A61P15/00
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摘要：
搜索關鍵詞：	水溶性大黃及其衍生物膽堿制備方法醫藥應用
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及水溶性大黃酸及其衍生物的膽堿鹽、其制備方法及其在制備治療糖尿病及其糖尿病并發癥藥物中的應用。

背景技術

大黃酸（IIc）是中藥大黃中的主要活性物質之一，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、保肝抗纖維化等藥理作用，對治療骨關節炎等疾病療效顯著。近年來研究表明，大黃酸可用于治療糖尿病以及糖尿病并發癥等疾病。

大黃酸為黃色無定形固體，不溶于水，僅微溶于乙醇等有機溶劑。由于大黃酸不溶于水，不能被胃腸道完全吸收，導致其生物利用度很低。另外，大黃酸還存在口服后在體內達峰時間過快，體內駐留時間過短，容易與腸壁粘附等藥代動力學方面的缺陷。大黃酸的物理化學性質和藥代動力學特性限制了大黃酸本身作為藥物進行開發，所以有必要對大黃酸進行修飾，改變大黃酸的物化性質和藥代動力學行為，使其持續長久的發揮藥效功能。通過對大黃酸酚羥基乙酰化制得大黃酸的前藥化合物1,8-雙乙酰大黃酸（IIa），可以有效地改善大黃酸的物理化學性質和藥代動力學行為。然而，雙乙酰大黃酸（IIa）在水中的溶解度仍然很低，雙乙酰大黃酸與金屬離子形成鹽是改善其水溶性問題的有效途徑，例如，EP0243968披露了1,8-雙乙酰大黃酸鉀鹽和鈉鹽的制備及其應用，但雙乙酰大黃酸鉀鹽和鈉鹽為強堿弱酸鹽，水溶液呈堿性，pH值較高，人體生理上難以接受，如降低pH值，則制劑穩定性受到影響。因此，研究開發具有良好水溶性并能改善其生物利用度的大黃酸衍生物及其鹽具有重要意義。

發明內容

本發明涉及一種如通式（I）所示的水溶性大黃酸及其衍生物的膽堿鹽，其改善了如式（II）所示的大黃酸及其衍生物在水中的溶解性，提高了大黃酸在體內的暴露量和生物利用度，從而可能提高大黃酸的療效，

其中：R¹和R²各自獨立地為氫或C(O)R³，R³選自氫、取代或未取代的C_1-10烷基。

在本發明的優選的具體實施方案中公開了具有如下的結構的水溶性大黃酸及其衍生物的膽堿鹽，但本發明不僅限于以下結構：

另一方面，本發明提供了一種制備如通式（I）所示的大黃酸及其衍生物的膽堿鹽的方法，

該方法包括如式（II）所示的大黃酸及其衍生物與膽堿混合后得到如式（I）所示的膽堿鹽的步驟，

其中，R¹和R²各自獨立地為氫或C(O)R³，R³選自氫、取代或未取代的C_1-10烷基。

本發明還公開了如式（IIb）所示的化合物，化合物（IIb）經大黃酸與己酸酐反應而制得，

本發明還公開了如通式（I）所示的大黃酸及其衍生物的膽堿鹽以及化合物（IIb）在制備治療糖尿病及糖尿病并發癥藥物中的應用，所述糖尿病并發癥包括：糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病大血管病變、糖尿病睪丸病、糖尿病性陽痿、糖尿病視網膜病和糖尿病神經病變。

本發明還公開了一種藥物組合物，其含有如通式（I）所示的大黃酸及其衍生物的膽堿鹽或如式（IIb）所示的化合物，以及藥學上可接受的載體。

本發明還涉及上述藥物組合物在制備治療糖尿病及糖尿病并發癥藥物中的應用，優選所述糖尿病并發癥選自糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病大血管病變、糖尿病睪丸病、糖尿病性陽痿、糖尿病視網膜病或糖尿病神經病變。

除非有相反陳述，本發明中的術語具有下列的含義：